编者按：MET14外显子跳跃突变作为一种明确的致癌因素，其在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的作用日益受到重视。在2024年CCHIO大会上，【医悦汇】特别邀请中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授作客对话大咖，为我们深入解读MET14外显子跳跃突变在晚期NSCLC中的研究进展，探讨MET-TKI耐药后的精准检测和后续治疗策略，以供交流！

医悦汇：MET14外显子跳跃突变的NSCLC患者有哪些重要进展？

蔡修宇教授：MET14外显子跳跃突变是非小细胞肺癌中非常明确的致癌因素之一，高选择性MET-TKI是METex14跳突晚期NSCLC患者的首选治疗方法。

回顾2024年多项重磅研究结果公布，为MET14外显子跳突NSCLC患者治疗选择提供了更加充分的循证医学证据。2024 ELCC大会上由陆舜教授汇报的赛沃替尼治疗MET14外显子突变局部晚期或转移性NSCLC患者的IIIb期研究结果^【1】，是全球范围内第一个MET14外显子跳跃突变NSCLC领域内的IIIb期研究。另一项是在2024年ASCO大会上由杨衿记教授团队汇报的KUNPENG研究2.5年随访结果^【2】，其全文数据在本月也发表在JCO期刊^【3】。

值得一提的是，目前虽然已获批的MET-TKI都显示了为患者带来的良好获益和可控的安全性，但在没有开展头对头研究的前提下，在临床实践中，应该如何选择TKI，还是个值得思考的问题。卡马替尼MAIC研究^【4】是一项将卡马替尼全球注册临床研究GEOMETRY mono-1^【5】和中国临床研究GEOMETRY-C^【6】中的汇总患者基线水平进行加权，去匹配其他MET-TKI（赛沃替尼、谷美替尼、特泊替尼）的临床研究基线特征，通过这种匹配调整，来平衡不同研究患者基线间的差异，使这些MET-TKI研究结果变得两两可比。结果显示，对比其他三种MET-TKI，卡马替尼在一线治疗中的OS，在数值上比赛沃替尼和特泊替尼有优势，而在安全性方面，从TRAE的发生率看来，无论在全球人群还是亚洲人群中，卡马替尼的TRAE发生率都显著更低。以上是今年MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC领域最值得关注的三项研究。

医悦汇：对于MET14外显子跳跃突变NSCLC,不同MET-TKI的疗效和安全性有何差异？

蔡修宇教授：目前全球已经有多种MET-TKI获批上市用于MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者治疗，包括FDA首个获批的卡马替尼、特泊替尼、国产的谷美替尼、赛沃替尼、伯瑞替尼。

卡马替尼是最要研发的MET-TKI，也是全球范围内最早开始单药以及联合治疗探索MET变异的MET-TKI。GeoMETry mono-1研究^【5】在多个队列中验证观察卡马替尼的疗效，在METex14跳突NSCLC初治患者（n=60）中ORR为68.3% ,DCR为98.3%，PFS 12.5个月，OS 21.4个月，显示出优异的疗效获益。在中国开展的桥接试验GeoMETry-C^【1】中，一线患者（n=13）经BIRC评估的ORR为61.2%，INV评估的ORR为 69.2%，DCR为100%，另外在基线伴有脑转移患者中，iCR能达到32%-50%，相比于同类MET-TKI具有突出的优势。此外卡马替尼在中国人群中的安全性相比于全球人群更优，3级及以上AE发生率仅20%，任意级别的外周水肿发生率为26.7%，无3-4级外周水肿的发生，整体安全可控。在一项I期临床研究^【7】中探索轻、中、重度肝损伤患者接受卡马替尼的药代动力学，结果显示不同程度的肝损对卡马替尼的暴露量无临床显著影响，是目前唯一一个有证据支持可在轻、中、重度肝损患者中使用的MET抑制剂。

赛沃替尼在国内最早获批的是后线治疗适应症，从既往II期研究^【8】以及今年公布的IIIb期研究^【1】来看，整体一线疗效ORR在54.2-62.1%，一线PFS 6.9-13.7个月，IIIb期研究的一线OS数据尚未达到，其中也看到需要关注PSC（肺肉瘤样癌）患者METex14跳跃突变检测，安全性方面最常见的AE是外周水肿和肝功能异常，包括AST升高（3级及以上13.8%），ALT升高（3级及以上16.1%），肝损伤（3级及以上21.8%）。

谷美替尼的GLORY研究^【9】显示初治患者（n=44）经BIRC评估的ORR为71%，经INV评估的ORR为61%，PFS分别为14.5和11.7个月，OS数据尚未达到。安全性方面谷美替尼的外周水肿发生率相对较高，任意级别的外周水肿发生率为80%，3级及以上为21%，此外，低白蛋白血症、头痛、食欲减退同样需要关注和监测。

伯瑞替尼的KUNPENG研究^【2-3】共有52例入组MET14外显子跳跃突变队列，平均随访时间为19.1个月，结果显示整体人群的ORR为75%，DCR为96.2%,DOR为16.5个月，中位PFS为14.3个月，中位OS为20.3个月，在各个亚组的治疗获益和总体人群一致，安全性方面，除常见的外周水肿（任意级别82.7%）外，QT间期延长（30.8%）的发生需格外关注，尤其对存在心脏基础疾病或同时服用影响QT间期药物的患者。

医悦汇：针对METex14外显子跳跃突变NSCLC患者，一线使用MET抑制剂与传统化疗相比，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上有哪些优势？

蔡修宇教授：METex14是NSCLC一个独立的预后因素，与MET野生型的患者相比，METex14+预测更差的总生存期，而接受传统化疗对METex14跳突疗效不佳。有两项来自东亚人群的回顾性研究^【10-11】，均提示METex14跳突NSCLC患者接受化疗的缓解率低，ORR约为30%，生存获益少，PFS约为4个月，OS约为6-9个月。相比于靶向治疗，目前MET-TKI治疗的ORR能达到60%-70%以上，PFS获益也更长，有的甚至超过1年以上，OS获益同样也能接近2年或2年以上，除外生存疗效数据的获益外，患者接受口服靶向药物治疗，无需住院或注射治疗的便利性，对患者管理以及患者报告结局同样有利，因此，对于临床尚检测出METex14外显子跳跃突变NSCLC患者，建议首选MET-TKI靶向治疗。

医悦汇：在晚期EGFR突变型NSCLC患者中，EGFR-TKI耐药后激发MET扩增联合使用MET-TKIs和EGFR-TKIs的疗效如何？

蔡修宇教授：MET扩增是EGFR-TKI耐药机制中的一种重要的旁路激活机制，已经有多项临床研究探索EGFR-TKI+MET-TKI在这类患者中的应用。

2013年，吴一龙教授牵头开展了一项全球多中心Ib/II期研究^【12】，探索了卡马替尼与吉非替尼的联合使用，这也是全球首个针对EGFR-TKI耐药后继发MET扩增NSCLC的双药联合临床试验。2018年该研究结果首度发布于JCO，结果显示，联合治疗的ORR达到27%，而在基因拷贝数≥6的患者中，ORR则达到了47%，中位PFS达到5.5个月，同时二者的联合使用未观察到明显的药物相互作用。这一研究结果提示了这种治疗模式的可行性。此外卡马替尼联合三代EGFR-TKI,Nazartinib的结果^【13】显示ORR也能达到43.5%，PFS 5.6个月，OS为18.8个月。特泊替尼的INSIGHT研究和INSIGHT2研究^【14-15】也一度引发学界关注和热议，但结果显示ORR也仅有45%-50%, PFS 4.9-5.6个月，OS 17.3-17.8个月。

今年WCLC大会中，一项多中心、开放标签、Ib/II期研究报告了MET-TKI伯瑞替尼联合三代EGFR-TKI PLB1004治疗EGFR-TKI治疗后出现MET扩增/过表达患者的疗效和安全性数据^【16】。在所有剂量患者中32例可评估反应的患者中，19名（59.4%）观察到PR，没有患者因TRAEs停止治疗。此外赛沃替尼联合吉非替尼、联合奥希替尼开展了多项临床研究^【17-19】探索，ORR在31%-48%，PFS在4.0-7.6个月。谷美替尼联合奥希替尼治疗MET扩增的结果显示ORR为60%，PFS 6.9个月，OS 16.9个月。整体来看，ORR在50%左右，PFS在6个月左右，OS数据能超过1年。但目前尚未有MET-TKI联合EGFR-TKI疗法获批用于MET扩增患者。在NCCN指南^【20】中，仅针对原发性MET扩增的晚期NSCLC推荐卡马替尼、特泊替尼和克唑替尼的治疗。对于继发性MET扩增，目前对于基因拷贝数的cut-off值有待进一步明确。

医悦汇：METex14外显子跳跃突变NSCLC患者在耐药后，如何通过精准检测明确耐药机制，并据此选择后续治疗方案？

蔡修宇教授：MET-TKI获得性耐药主要分为在靶突变和脱靶突变^【21】，在靶突变是指在MET基因上的二次突变，常见的包括MET扩增，MET D1228和Y1230突变，脱靶突变是指非MET基因突变导致的旁路激活，常见的有EGFR扩增，KRAS扩增，KRAS突变, PI3K突变等。不同分型MET-TKI具有不同耐药机制，且对不同继发耐药突变的敏感性有差异，提示序贯不同分型MET-TKI或可克服部分获得性耐药^【22】。I型MET-TKI的主要在靶突变发生在D1228和Y1230残基上(~64%)，但大部分II型MET-TKIs对这两种耐药突变敏感，II型MET-TKI常见的耐药突变发生在L1195和F1200残基上(~72%)，Ib型抑制剂对这两类突变敏感，但Ia型克唑替尼则无作用，目前众多针对MET的小分子靶向药物正在研发中，期待未来在MET靶点的序贯治疗以及全程管理中能有更多参考性数据，让MET变异患者也能活得更长，活得更好。

参考文献：

1. Shun Lu, et al. 2024 ELCC. Abs 1MO.

2. Yang JJ, et al. 2024ASCO.8557P.

3. Jin-Ji Yang, et al. JCO, 2024 Nov;42(31):3680-3691.

4. Wu Yilong et al.WCLC EP.12D.05.

5. Jurgen W, et al.  2022 ELCC 26P.

6. Yi-Long Wu, et al. 2022 ESMO AISA, 388P.

7. Chen et al. Br J Clin Pharmacol. 2022;88:91–102.

8. Lu S, et al. Oral presentation at AACR 2019.

9. Yu YF, et al. eClinicalMedicine 2023;59: 101952.

10. Hur JY, et al. In Vivo. 2020;34:1399-406.

11. Gow CH. et al. Lung Caner. 2017.

12. Wu YL, et al. J Clin Oncol. 2018;36:3101-9.

13. Enriqueta Felip et al. 2020 ESMO 1284P.

14. Wu YL, et al. Lancet Respir Med. 2020;8:1132-43.

15. Julien M, et al. 2022 ESMO.

16. Fei Zhou et al. 2024 WCLC，MA 12.11.

17. Yang JJ, et al. Invest New Drugs. 2021.

18. Sequist LV et al.Lancet Oncol. 2020;21:373-386.

19. Myung-JA et al. 2022 ESMO.

20. NSCLC.2024 NCCN V6.

21. Yu Y, et al.Ther Adv Med Oncol. 2022 Oct 31.

22. Fujino T, et al. J Thorac Oncol. 2019;14:1753-65.