引言
现代医学在癌症治疗领域取得了诸多进展，但术后癌症复发和转移仍然是患者面临的最大威胁。传统疗法如放疗、化疗和免疫疗法虽然能够在一定程度上延缓病情，但它们往往伴随严重副作用，且对隐匿的癌细胞残余和微小转移灶束手无策。如何在确保安全的前提下精准清除残余病灶，成为研究人员亟需攻克的难题。
靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）是一项颠覆性的技术，通过消除疾病相关的蛋白质，从根本上阻断癌细胞的生长与扩散。与传统药物只能抑制蛋白功能不同，TPD能够彻底“拆解”问题蛋白，为难以药物化的靶点提供了解决方案。然而，这一技术在实际应用中面临两大核心难题：药物分布受限和潜在的脱靶毒性。现有TPD技术难以精准定位病灶，同时可能引发全身性的副作用，限制了其临床转化的进程。
在这种背景下，12月3日Nature Biotechnology的一项全新的研究“Engineered platelets as targeted protein degraders and application to breast cancer models”为TPD注入了革命性突破：工程化血小板（DePLTs）的开发。这种“生物导航载体”利用血小板天然的组织靶向性，能精准聚集于手术伤口或病变部位，将降解分子高效递送至目标区域。更令人振奋的是，DePLTs通过携带标记了目标蛋白配体的热休克蛋白90（HSP90），分别通过细胞内的泛素-蛋白酶体系统（UPS）和细胞外的溶酶体系统实现双重降解。这种创新不仅解决了药物分布的问题，还通过降低副作用风险显著提升了安全性。
在乳腺癌术后小鼠模型中，DePLTs展示了强大的疗效：不仅能显著抑制癌症复发，还成功阻止了癌细胞的肺部转移。同时，实验结果证明这一技术对机体的重要器官几乎“零干扰”，展现了其卓越的生物相容性。这种结合精准靶向、高效降解与安全性的技术，为癌症治疗带来了新的希望。
DePLTs的出现，不仅是TPD技术发展的重要里程碑，更为术后癌症治疗带来了颠覆性的解决方案。未来，这一技术有望成为医学界对抗癌症的新利器，让更多患者享受到精准医学带来的福祉。这场关于“降解”的医学革命，才刚刚拉开帷幕！
什么是靶向蛋白降解(TPD)，它能解决什么问题？
靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）是一项迅速发展的生物技术，它通过“拆除”疾病相关的蛋白质，直接针对疾病的根源。这种方法突破了传统药物治疗的限制，尤其是在癌症等复杂疾病中显示出巨大潜力。
TPD的基本原理：化学剪刀精准清除
简单来说，TPD利用一种特殊的“双头分子”（chimeric molecule）将目标蛋白（Protein of Interest, POI）送入细胞的“垃圾处理系统”，包括泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System，UPS）和溶酶体（lysosome）。这种分子一端结合目标蛋白，另一端则与负责降解的效应蛋白结合，通过桥接两者形成“三元复合体”，启动降解过程。
传统药物通常只能“关闭”某些蛋白的功能，例如通过抑制酶活性或阻止蛋白与其他分子的结合。而TPD则不同，它能彻底消除问题蛋白。因此，TPD特别适用于那些被认为“不可药物化”的蛋白靶点，为众多疾病的治疗提供了新的可能性。
TPD的挑战：从实验室到人体的坎坷之路
尽管TPD概念诱人，但要将其成功应用于人体却充满挑战。当前TPD技术面临的核心问题包括药物分布和副作用风险。
药物分布受限：TPD分子通常体积较大、结构复杂，难以通过细胞膜渗透到目标部位。同时，药物可能在全身广泛分布，却难以集中于病变组织，从而降低治疗效率。
副作用风险：由于TPD分子需同时结合目标蛋白和降解系统，它们的活性高度依赖于“三元复合体”的精确形成。然而，稍有偏差便可能导致脱靶效应或非靶组织上的毒性反应，带来严重安全隐患。
技术突破：为TPD注入“定向导航”
为克服上述问题，研究人员不断尝试将TPD的潜力推向临床应用。该研究创新性地将血小板这一天然生物载体引入TPD，将目标蛋白的降解过程定向至特定组织。这种方法不仅改善了药物分布问题，还通过“靶向递送”大大降低了副作用风险。这样的技术创新让TPD更接近成为临床治疗的新工具。
工程化血小板：革命性的蛋白降解“工具”
血小板（platelets）通常被认为是止血与伤口修复的主力军。然而，该研究发现，它们还可以被改造成“精准打击”的武器，为靶向蛋白降解（TPD）开辟全新途径。这一创举不仅颠覆了人们对血小板的传统认知，也为解决TPD的分布问题提供了突破性思路。
血小板：天然的“导航员”
血小板之所以被选中，离不开其独特的生物学特性。血小板能主动识别损伤部位并快速聚集，这是其他药物载体难以比拟的天然优势。在癌症治疗中，手术后的残留肿瘤细胞常位于微小的出血区域，而血小板对这些部位的高度亲和性使其成为理想的药物递送载体。
更重要的是，血小板在激活后会释放出大量的血小板衍生微粒（platelet-derived microparticles, PMPs），这些微粒携带血小板内部的内容物并能够与靶细胞膜融合，将治疗分子直接传递到目标细胞。这种特性为蛋白降解药物的高效输送提供了“快车道”。
HSP90：从“分子伴侣”到“降解引擎”
该研究的核心创新在于，将靶向蛋白降解的关键分子——热休克蛋白90（Heat Shock Protein 90, HSP90）标记到血小板中。HSP90是一种天然的“分子伴侣”，负责帮助细胞内的蛋白质折叠和稳定。在这项技术中，研究人员通过化学方法将目标蛋白的配体（POI ligand）与HSP90结合，生成了一种“预装载”的降解分子。这种标记后的HSP90既能通过PMPs传递到靶细胞内部，也可以在血小板激活后直接释放到细胞外，从而启动两种降解机制：细胞内通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解蛋白，细胞外则通过溶酶体途径清除目标蛋白。
工程化血小板（DePLTs）实现靶向蛋白降解（TPD）的设计原理和功能机制（Credit: Nature Biotechnology）
DePLTs的工程化过程：图中描述了研究人员如何通过配体定向的共价标记技术（ligand-directed covalent labeling），将目标蛋白（POI）的配体与热休克蛋白90（HSP90）结合，生成带有HSP90标记的工程化血小板（DePLTs）。这一过程使血小板具备了靶向降解特定蛋白的能力。
DePLTs的靶向能力：DePLTs具有天然的“趋向性”（tropism），能够优先定位到术后出血区域。图中指出，这种定位特性源于血小板对伤口区域的高度亲和性，使得DePLTs能够选择性地聚集于病变或手术残余区域。
双重蛋白降解机制：根据图示，DePLTs可通过两种不同的途径实现目标蛋白的降解：
细胞内降解：HSP90被装载到血小板衍生微粒（PMPs）中，通过PMP与癌细胞膜的融合，HSP90进入靶细胞并启动泛素-蛋白酶体系统（UPS），降解细胞内的目标蛋白（如BRD4）。
细胞外降解：DePLTs在激活后释放自由的HSP90，这些HSP90结合细胞外的目标蛋白并引导其进入靶细胞的溶酶体，实现溶酶体介导的蛋白降解（如PD-L1）。
分子机制的高度可控性：图中强调，根据配体的不同，DePLTs可以针对细胞内或细胞外的目标蛋白，选择性地采用UPS或溶酶体途径。这种设计显著增强了技术的适用性和精确性。
内外兼修：细胞内外蛋白降解的新机制
蛋白质是细胞功能的基石，但当某些蛋白“变坏”时，它们也可能成为疾病的根源。因此，研究人员致力于研究如何高效地降解这些异常蛋白，而细胞内的泛素-蛋白酶体系统（UPS）和细胞外的溶酶体系统则是这一过程的关键“武器库”。
UPS系统：精准拆解细胞内的“废弃物”
UPS是细胞内的主要蛋白降解途径，通过为目标蛋白贴上“泛素标签”引导其进入蛋白酶体，这一“分子粉碎机”将目标蛋白分解为小分子肽段。在该研究中，工程化血小板（DePLTs）通过释放加载了目标蛋白配体的HSP90微粒（PMPs），将降解信号传递到靶细胞。PMP内的HSP90随后将目标蛋白（如BRD4）与UPS联结，从而实现细胞内的高效降解。实验显示，在不同浓度的工程化血小板处理后，乳腺癌细胞中BRD4蛋白的表达水平显著降低，降解效率呈浓度和时间依赖性，表明DePLTs通过UPS能够精确而高效地清除目标蛋白。
溶酶体：清扫细胞外的“危险因子”
溶酶体则是细胞清除外部废物的“垃圾处理站”，通过酶解作用降解进入细胞的蛋白。在细胞外，激活的DePLTs可以释放自由形式的HSP90，这些HSP90结合了目标蛋白的配体后，将外部目标蛋白（如PD-L1）重新引导至靶细胞的溶酶体。研究发现，当PD-L1被自由HSP90标记后，其在溶酶体内的积累显著增加，而溶酶体抑制剂则能够阻断这一降解过程，证实溶酶体在DePLTs介导的细胞外蛋白降解中的核心作用。
内外结合的技术优势
与传统单一机制的靶向治疗不同，DePLTs通过内外双向作用，结合UPS和溶酶体两大降解系统，显著提升了对细胞内外病变蛋白的处理能力。这种内外兼修的设计，使得DePLTs成为疾病治疗中更加灵活和高效的“清除工具”。不论目标蛋白藏身何处，它都逃不过这场降解风暴！
实战演练：从乳腺癌模型看DePLTs的威力
在乳腺癌模型中的一系列实验中，工程化血小板（DePLTs）用数据展示了其强大的“实战能力”，不仅精准降解目标蛋白，还在癌症复发和转移的抑制上发挥了令人惊叹的作用。
BRD4降解：阻断癌细胞的生存信号
BRD4是一种在癌细胞生长中起重要作用的蛋白，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），对现有疗法高度耐药。研究显示，当乳腺癌细胞（4T1细胞系）被DePLTs处理后，BRD4蛋白的表达水平明显下降，并呈现浓度和时间依赖性。例如，在实验中，2 × 10⁸个DePLTs处理12小时后，BRD4水平降低至原始水平的18%。这表明，DePLTs通过释放携带BRD4配体标记的HSP90微粒，将BRD4直接引导至UPS系统，精准高效地摧毁这一“癌细胞指挥官”。
PD-L1降解：唤醒免疫系统的“沉睡战士”
PD-L1是癌细胞用来逃避免疫系统攻击的“盾牌”，其过度表达是肿瘤免疫逃逸的主要原因。研究进一步验证了DePLTs在降解细胞外PD-L1的作用机制。实验显示，PD-L1标记后的自由HSP90通过溶酶体途径显著减少了PD-L1的表达。当溶酶体抑制剂加入后，这一降解过程被显著阻断，进一步确认了溶酶体的参与。这一结果不仅削弱了癌细胞的防御，还为免疫细胞的活性恢复创造了条件。
癌症复发与转移的全面抑制
在术后乳腺癌小鼠模型中，DePLTs在抑制癌症复发和转移方面展现了非凡效果。实验显示，接受DePLTs治疗的小鼠术后复发率显著降低，与对照组相比，残余肿瘤的生长几乎完全受到抑制。更令人振奋的是，DePLTs还有效防止了癌细胞向肺部的转移，在治疗组小鼠的肺部未发现任何明显的转移性病灶。
生物安全性：治疗效果与副作用的平衡
疗效固然重要，但生物安全性才是技术走向临床的关键门槛。DePLTs，这种革新性的蛋白降解“工具”，不仅在癌症治疗中表现出卓越的效果，其安全性也令人印象深刻。
精准分布：锁定目标，避开误伤
DePLTs通过血小板的天然生物学特性实现了精准的体内分布。实验表明，在术后乳腺癌小鼠模型中，工程化血小板能够迅速聚集于手术伤口附近的肿瘤组织，而对健康器官的分布相对较少。荧光成像数据显示，注射24小时后，DePLTs在肿瘤部位的累积量显著高于其他组织，仅肝脏中检测到部分分布，显示出血小板“导航系统”的高效性。这种特性使得药物精准抵达病灶，避免了传统治疗中全身分布导致的脱靶副作用。
低毒性：重要器官的“零负担”
在DePLTs治疗期间，小鼠的主要器官（如心脏、肝脏、肺和肾脏）均未表现出明显的病理损伤。血液生化分析进一步证明，这种治疗不会引起肝功能（ALT和AST）或肾功能（BUN）的显著异常。与对照组相比，接受DePLTs治疗的小鼠体重稳定，无明显毒性相关症状。这些结果表明，DePLTs在完成治疗任务的同时，对机体的重要器官几乎“零干扰”。
高安全性：持久效果与稳定性能
DePLTs不仅表现出优异的治疗效果，还展现了良好的生物相容性。在多次治疗后，小鼠的血液指标保持稳定，未见免疫反应或凝血功能异常。此外，DePLTs的工程化过程并未破坏血小板的天然功能，其激活后仍能高效聚集于病灶并释放治疗分子，确保了治疗过程的可控性和安全性。
打破僵局：DePLTs在临床应用中的潜力
癌症治疗的术后复发和转移始终是难以攻克的顽疾。而DePLTs的出现，为解决这一问题带来了全新的希望。通过精准靶向和高效降解，DePLTs有望成为术后癌症治疗的革命性武器。
改变术后癌症治疗的现状
现有术后癌症治疗手段如放疗、化疗和免疫疗法，尽管能够一定程度延缓病情，但它们往往伴随副作用，且对微小残留病灶的清除能力有限。而DePLTs则通过血小板的天然组织靶向性，将治疗分子精准递送至手术伤口和潜在转移部位。在实验中，DePLTs有效抑制了乳腺癌小鼠术后的肿瘤复发和肺部转移，这一技术显现出针对残留癌细胞的强大破坏力。更重要的是，与传统疗法相比，DePLTs的高安全性和低副作用为患者的术后恢复提供了更优选择。
拓展应用场景：更多疾病的可能性
DePLTs的应用前景绝不仅限于乳腺癌。其双重降解机制使其能够应对多种疾病，包括其他类型的实体肿瘤、转移性癌症，甚至一些与异常蛋白质相关的神经退行性疾病。特别是在对免疫治疗耐药的癌症中，DePLTs通过PD-L1降解来恢复免疫反应的能力，极具临床价值。此外，通过调整HSP90标记的配体类型，这一技术可以快速适配不同目标蛋白，打造“个性化治疗方案”。
优化方向：从实验室走向临床
虽然DePLTs已表现出非凡的潜力，但将其推向广泛的临床应用仍需解决一些技术难题。例如，如何进一步提高血小板的加载效率，如何确保它们在人体内的长效稳定性，以及如何最大限度减少可能的脱靶效应。此外，开发更高效、低成本的工程化技术将是未来的重要方向，这将决定DePLTs能否成为大规模推广的主流疗法。
DePLTs为术后癌症治疗开辟了一条全新的道路，它不仅是一项突破性技术，更是一种治疗理念的变革——从传统的“全身轰炸”到精准的“靶点摧毁”。可以预见，在未来的临床应用中，DePLTs将为患者提供更安全、更高效的治疗选择，也将成为医学界对抗癌症的新利器，为无数家庭带来希望与曙光。
参考文献
Chen, Y., Pal, S., Li, W. et al. Engineered platelets as targeted protein degraders and application to breast cancer models. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02494-8