【摘要】
目的 探讨糖皮质激素预处理对多囊卵巢综合征(PCOS)患者ART助孕结局的影响。
方法 回顾性分析2019年11月至2023年1月在我院生殖医学中心因PCOS不孕行IVF/ICSI-ET助孕患者的临床资料，共纳入符合条件的191例患者（共191个周期）。按照月经周期第2~5天检测的硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)水平及预处理方式不同进行分组：DHEAS检测值200~450 μg/dl、行口服避孕药(OC)联合糖皮质激素预处理的PCOS患者纳入A组（47例），DHEAS检测值200~450 μg/dl、单纯使用OC预处理的PCOS患者纳入B组（67例），DHEAS检测值35~200 μg/dl、单纯使用OC预处理的PCOS患者纳入C组（77例）。比较3组患者的一般资料、促排卵情况及鲜胚移植妊娠结局、新生儿体重等。
结果 3组PCOS患者中除A、B组的睾酮（T）、DHEAS水平显著高于C组（P＜0.05）外，其它一般资料比较均无显著性差异（P＞0.05）。A组的MⅡ卵率显著高于B组（83.59% vs. 79.47%，P＜0.05）；3组间Gn天数、Gn总量、获卵数、卵裂数、可用胚胎数、移植日内膜厚度、移植胚胎数、囊胚移植占比及中重度卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率等比较均无显著性差异（P＞0.05）。A组的流产率显著高于B组（28.00% vs. 8.89%，P＜0.05），A、C组的活产率均显著低于B组（36.17%、41.56% vs. 58.21%，P＜0.05），A组的子代活单胎出生体重显著高于B组[(3 510.00±274.04)g vs. (3 075.93±794.13)g，P＜0.05]；3组患者的临床妊娠率、种植率、宫外孕率、自然分娩率、活双胎出生体重等比较均无显著性差异（P＞0.05）。
结论 PCOS患者行ART治疗时体内适宜的雄激素水平对助孕结局非常重要，DHEAS水平偏高的PCOS患者经糖皮质激素预处理后可提高促排卵成熟卵子的比例，但糖皮质激素预处理对ART活产率的影响仍需进一步探讨。
多囊卵巢综合征（PCOS）为一种由多因素引起的异质性疾病，是育龄期女性不孕症发生的常见原因之一，占不孕因素的18%~25%。PCOS患者临床上以持续无排卵、高雄激素血症、卵巢多囊样改变为典型特征。增高的雄激素是促进PCOS病情进展的重要危险因素，且高雄激素血症会降低卵母细胞及胚胎的质量。因此对其进行及时有效的干预十分必要。降雄激素治疗用于PCOS患者可以帮助患者恢复月经周期、促进卵巢排卵、增加子宫内膜容受性，继而提高这类患者的临床妊娠率，并降低流产率。在进行辅助生殖助孕过程中，PCOS患者药物促排卵治疗前给予口服避孕药（OC）预处理的主要原理是OC有较强的孕激素活性，可以作用于雄激素受体，减少卵巢内雄激素生成，增加雄激素代谢清除率，降低雄激素的生物效应。
雄烯二酮(A2)、睾酮(T)、脱氢表雄酮（DHEA）及硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)是女性体内主要的几种雄激素存在形式。其中T及A2主要来自于卵巢，DHEAS和DHEA则几乎全部来自肾上腺。PCOS患者体内高雄激素的来源主要是卵巢，还有约30%~50%的PCOS患者源于肾上腺雄激素过量，肾上腺来源的DHEAS增高。肾上腺雄激素过量参与了PCOS的发生发展。DHEAS是DHEA在血清中以硫酸结合物存在的一种形式，是人体中较为常见的类固醇，可反应机体内的雄激素状态。研究中多使用DHEAS作为观察PCOS肾上腺雄激素分泌的指标。有研究表明，使用糖皮质激素可抑制过量的肾上腺来源DHEAS，有助于改善PCOS的排卵功能障碍；糖皮质激素在降低PCOS患者血糖的同时还能有效改善其代谢失调症状，有利于改善患者的妊娠结局。目前，关于糖皮质激素在PCOS患者中的应用研究主要是与促排卵药物的联合应用研究，对于辅助生殖过程中依据DHEAS水平不同给予或不给予糖皮质激素预处理的对比研究较少。因此，本研究回顾性分析我院采用OC预处理后进入降调节促排卵周期并行鲜胚移植的PCOS患者的临床资料，比较根据不同DHEAS检测值给予或不给予糖皮质激素预处理的助孕结局，以期为该类患者的临床治疗选择提供更多参考。
资料与方法
一、研究对象及分组
收集2019年11月至2023年1月在我院生殖医学中心因PCOS不孕行IVF/ICSI-ET助孕的患者为研究对象。
纳入标准：（1）PCOS诊断标准采用鹿特丹标准；（2）所有PCOS患者均采用OC预处理后进入促排卵周期，促排卵方案均采用降调节方案；（3）均于卵泡期早期(月经周期第2~5天)检测过DHEAS水平；（4）均行新鲜胚胎移植；（5）年龄<40岁。
排除标准：（1）合并子宫内膜异位症、子宫腺肌病、子宫肌瘤、子宫畸形、宫腔粘连、内膜病变、怀疑宫腔内占位性病变及各类输卵管因素者；（2）夫妇双方中任一方染色体异常者；（3）男方重度少弱畸精子症、无精子症，或行精子冷冻者；（4）有内科、外科或妇科恶性疾病；曾于外院行内分泌相关治疗者；（5）反复种植失败者；（6）使用糖皮质激素过敏或禁忌的患者。
共纳入符合条件的191例患者（共191个周期），按照DHEAS检测值（以DHEAS正常参考值的约50%作为截断值）及预处理方式不同进行分组：DHEAS检测值200~450 μg/dl、行OC联合糖皮质激素预处理的PCOS患者纳入A组（47例），DHEAS检测值200~450 μg/dl、单纯使用OC预处理的PCOS患者纳入B组（67例），DHEAS检测值35~200 μg/dl、单纯使用OC预处理的PCOS患者纳入C组（77例）。
二、研究方法
1. DHEAS检测：采用德国西门子全自动化学发光仪和配套试剂检测基础状态的DHEAS水平，女性血清DHEAS水平正常范围为35~450 μg/dl。
2．糖皮质激素、OC预处理及促排卵：所有PCOS患者均给予OC预处理。在月经期或药物撤退性出血的第3~5天给予患者口服炔雌醇环丙孕酮片（拜耳，德国）治疗，1片/d，每治疗周期21 d，共进行2~3个治疗周期。于OC撤药性出血的第23~25天注射长效降调节药物达菲林（益普生，法国）1~2支降调节，具体方案为长方案或改良长方案。A组患者自OC口服日同时给予醋酸泼尼松片（浙江仙琚）5 mg/d口服，至胚胎移植后检测血清β-HCG水平日停止。降调节用药返院后，给予重组卵泡刺激素（r-FSH，普丽康，默沙东，荷兰）促排卵，皮下注射，100~200 U/d。卵泡发育中晚期酌情加用HMG（珠海丽珠）37.5~75 U/d肌肉注射。根据阴道B超监测的卵泡生长情况调整药物剂量。当直径≥18 mm的卵泡数量≥2枚时，给予HCG（珠海丽珠）5 000~8 000 U肌肉注射诱发排卵，35~37 h后在经阴道超声引导下行取卵术。
3. IVF/ICSI-ET：取卵当日男方手淫法获取精液。根据男方精液质量及患者夫妻双方情况决定行常规IVF或ICSI人工授精。授精18~20 h后使用倒置显微镜观察精卵受精情况，受精后第２~5天评估卵裂期胚胎及囊胚质量。充分评估患者情况（包括血清性激素水平、子宫内膜厚度等）后决定是否进行鲜胚移植，若可以行鲜胚移植者则优选1~2枚胚胎（包括卵裂胚或囊胚）在B超引导下进行移植。
4. 黄体支持：所有行新鲜胚胎移植的PCOS患者于取卵后开始给予黄体酮软胶囊（安琪坦，Besins-Iscovsco，法国）0.2 g阴道用药，3次/d。胚胎移植后2周测定血清β-HCG水平。血清β-HCG＞10 U/L者为HCG阳性，继续黄体支持。于移植后5周行B超检查，超声检查确认孕囊者为临床妊娠。超声检查提示胚胎发育良好者黄体支持用药逐渐减量，至孕10周时停药。
5. 观察指标：（1）基础资料：收集3组患者的年龄、不孕年限、体质量指数（BMI）、基础性激素水平[包括FSH、LH、DHEAS、T、孕酮(P)、抗苗勒管激素（AMH）]、空腹血糖及胰岛素水平等。（2）促排卵及胚胎移植情况：Gn天数、Gn总量、获卵数、MⅡ卵率、卵裂数、可用胚胎数、移植日内膜厚度、移植胚胎数等。（3）妊娠结局及新生儿情况：临床妊娠率、种植率、卵裂胚妊娠率、卵裂胚种植率、囊胚移植占比、囊胚妊娠率、囊胚种植率、宫外孕率、流产率、中重度OHSS率、活产率、活单胎分娩率、活双胎分娩率、自然分娩率及活单胎出生体重、活双胎出生体重等。
三、统计学方法
本研究数据使用统计学软件SPSS 26.0进行比较分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK检验和t检验；计数资料以率（%）表示，使用χ2检验或Fisher精确概率法进行组间比较。P＜0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、3组PCOS患者的一般资料比较
共纳入符合条件的191例PCOS患者。A组与B组的T、DHEAS水平显著高于C组（P＜0.05）；3组患者的年龄、不孕年限、BMI、FSH、LH、P、AMH水平、空腹血糖及胰岛素水平比较均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。
（表1）
二、3组PCOS患者促排卵及胚胎移植情况比较
A组的MⅡ卵率显著高于B组（P＜0.05）；3组患者的Gn天数、Gn总量、获卵数、中重度OHSS率、卵裂数、可用胚胎数、移植日内膜厚度、移植胚胎数、囊胚移植占比等比较均无统计学差异（P＞0.05）（表2）。
（表2）
三、3组PCOS患者妊娠结局及新生儿情况比较
A组的流产率显著高于B组（P＜0.05）；3组患者的临床妊娠率、种植率、卵裂胚妊娠率、卵裂胚种植率、囊胚妊娠率、囊胚种植率、宫外孕率比较均无统计学差异（P＞0.05）（表3）。
（表3）
A组和C组的活产率均显著低于B组（P＜0.05）；A组的子代活单胎出生体重显著高于B组（P＜0.05）。3组的活单胎分娩率、活双胎分娩率、自然分娩率、活双胎出生体重比较均无统计学差异（P＞0.05）（表3）。其中，A组的1例患者在生产过程中胎儿死亡；C组有1例宫内合并宫外孕患者，经手术治疗宫外孕后单胎活产1例新生儿。3组患者的出生子代均无明显出生缺陷。
讨 论
PCOS是在多个基因和多重环境因素作用下，下丘脑-垂体-卵巢轴和肾上腺轴功能紊乱所引起的临床异常表现综合征，是育龄期女性常见的一种内分泌疾病。高雄激素血症是PCOS患者病理生理改变的核心。在正常女性体内，起主要作用的是肾上腺合成的微量睾酮。体内适量的雄激素可以促进卵巢发育，雄激素缺乏则对卵巢的正常发育不利，雄激素过高会导致PCOS的发生，且肾上腺皮质网状带合成的雄激素也会对卵巢发育产生影响。在各年龄段女性中，肾上腺皮质网状带主要合成DHEA和DHEAS。这二者是外周组织转化睾酮的潜在前体池，不具备生物活性。在人体血清全部类固醇中，DHEAS的占比最高且不受外界影响，因而DHEAS多作为观察PCOS肾上腺雄激素分泌的指标。
一些研究发现，PCOS患者体内DHEAS水平显著升高，且存在垂体-肾上腺轴功能紊乱。PCOS患者的雄激素结合球蛋白降低会导致游离睾酮增加，继而较多地发挥了雄激素的生物学活性。在缺乏检测游离睾酮的情况下，DHEAS或许可作为临床体征以外判断高雄激素血症的重要生化指标。研究发现大约25%的PCOS患者有肾上腺高雄激素血症，血清中DHEAS水平升高。
导致DHEAS等雄激素水平显著提升的原因有：一方面PCOS患者的下丘脑-垂体-性腺轴功能激活，加之促肾上腺皮质激素水平升高继而刺激肾上腺分泌过多的DHEAS；另一方面PCOS患者的肾上腺对促肾上腺皮质激素的敏感度显著提升，卵巢与肾上腺互相调节、相互促进，使PCOS患者的雄激素分泌更加明显，DHEAS等雄激素水平显著提升。
本研究数据亦发现PCOS患者中A组（DHEAS检测值200~450 μg/dl且经OC+糖皮质激素处理）、B组（DHEAS检测值200~450 μg/dl，单纯使用OC预处理）的T、DHEAS水平显著高于C组（DHEAS检测值35~200 μg/dl，单纯使用OC预处理）（P＜0.05）；T水平较高的患者其DHEAS水平亦较高，与之前的研究结论一致。
为了提高PCOS患者药物促排卵的治疗效果、降低卵巢刺激高反应性的发生率，PCOS患者在辅助生殖治疗促排卵前常给予药物预处理以对雄激素水平进行及时有效地干预。在临床工作中，高雄激素血症的患者往往采用含雌孕激素的OC预处理后行促排卵治疗。采用此治疗方法的原理是利用OC的强孕激素受体亲和力抑制LH，减少卵巢内雄激素生成，继而降低雄激素的作用。
另外，OC亦可增加雄激素代谢清除率，降低雄激素的生物效应。一些研究认为，OC联合GnRH-a可能会更好地改善PCOS患者的性激素及脂代谢紊乱。然而，PCOS的高雄激素血症由卵巢源性雄激素增多和肾上腺源性雄激素增多共同导致。DHEAS几乎全部来自于肾上腺。有研究认为PCOS患者肾上腺合成雄激素过多可能与促肾上腺皮质激素（ACTH）水平异常有关。肾上腺源性的雄激素合成增加有可能对卵巢功能起负性影响。临床工作中，糖皮质激素（强的松）可抑制肾上腺雄激素的合成，其对卵巢雌激素的形成则没有影响，且小剂量的糖皮质激素（强的松）应用（5 mg/d）无明显不良反应。有学者使用糖皮质激素治疗排卵障碍及月经稀发的患者，可使部分患者恢复正常的排卵月经周期。
另外，糖皮质激素除可抑制雄激素水平外，还可以部分抵消肿瘤坏死因子-α（TNF-α）对体外培养小鼠腔前卵泡生长和E2分泌的抑制作用；亦可促进生长因子（如胰岛素生长因子-1）产生加强促性腺激素（Gn）的作用，还可以诱导细胞因子水平的变化促进卵子生长，这可能是卵巢刺激个体化不同反应性的重要决定因素之一。本研究数据显示A组的MⅡ卵率显著高于B组（P＜0.05），提示IVF助孕过程中DHEAS处于正常范围内较高水平时，PCOS患者通过糖皮质激素预处理后可在一定程度上提高促排卵后卵巢的成熟卵子比例，与之前的研究结论相符。
本研究中3组PCOS患者经降雄激素治疗后的中重度OHSS率比较无显著性差异（P＞0.05）；A、C组的活产率显著低于B组（P＜0.05），A组的流产率显著高于B组（P＜0.05），A组和C组之间的活产率比较无显著性差异（P＞0.05）。提示适量范围的雄激素水平对PCOS患者的活产率、流产率有一定的影响：PCOS患者中DHEAS水平较低者（其中A组是经药物治疗后）的活产率比DHEAS水平较高者更低，流产率更高。这可能与肾上腺源性DHEAS的非垂体依赖性有关，其分泌不受促性腺激素释放激素（GnRH）抑制剂的影响；适宜的DHEAS水平可能对患者的代谢功能起到保护作用，对妊娠的结局有益。
本研究结果还显示，A组的活单胎出生体重亦显著高于B组（P＜0.05）；这可能与糖皮质激素和性激素可以调节脂肪细胞的分化和功能，对子代亦有可能产生一定影响有关。以上结果与之前的研究有不一致之处，分析其原因可能为：虽然本研究中3组患者的基础资料除雄激素外其余指标均具有可比性，但A组患者在服用糖皮质激素降低DHEAS治疗后未再复查DHEAS水平，不能精确比较3组患者胚胎移植前体内实时的DHEAS情况；此外，A组患者口服糖皮质激素直至胚胎移植后检测血清β-HCG水平日停止，此时间段为卵子生长及胚胎着床的关键时刻，其对PCOS患者妊娠前的内分泌调节、卵子质量和胚胎种植的影响较大；而对于PCOS患者妊娠维持及最终分娩结局的影响尚不太确定。患者自身的代谢水平、妊娠后体内的内分泌水平与糖皮质激素作用状态及糖皮质激素对ART助孕妊娠结局的影响还需要进一步研究探讨。
本研究亦存在一些不足之处，如：作为回顾性分析，存在其本身的局限性；仅纳入采用长方案和改良长方案降调节的PCOS患者，数据资料不够全面；未对降雄激素治疗后的T、DHEAS水平进行复查，胚胎移植前的激素状态不详，可能对后续结果分析造成一定影响；除子代出生体重外未收集其它子代数据，这些都可能对研究结论产生一定影响。
综上所述，本研究数据提示PCOS患者行ART助孕治疗时体内适宜的雄激素水平对助孕结局非常重要。DHEAS水平偏高的PCOS患者经糖皮质激素预处理后可一定程度上提高促排卵成熟卵子的比例，但糖皮质激素预处理对于ART助孕的活产率及出生子代的影响尚需进一步扩大样本量、完善研究设计后进行深入探讨。
文章来源：郭钰英，戴芳芳，刘乾文，等.糖皮质激素预处理对PCOS患者辅助生殖助孕结局的影响[J].生殖医学杂志，2024,33(11):1424-1429.