高血糖是2型糖尿病（T2DM）的核心症状，而T2DM属于代谢性疾病的范畴，能够引发多种与糖尿病相关的血管并发症，包括糖尿病性视网膜病变（DR）、糖尿病性脑病以及糖尿病性肾病。DR作为T2DM中常见的微血管并发症之一，对患者的生活质量产生了显著的负面影响。尽管众多学者已经开展了大量的DR临床与实验研究，但至今有效的治疗手段仍然寥寥无几。
高血糖状态能够对视网膜内的血-视网膜屏障（iBRB）造成损害，破坏视网膜微血管壁，导致液体和血液的渗漏，进而引起视力的扭曲。这些病理过程还会导致视网膜血管内皮细胞（HRECs）中血管内皮生长因子（VEGF）A的表达水平上升，血管通透性的改变以及氧化应激的加剧。最终，这些变化将对内皮细胞造成损伤，并破坏iBRB的完整性。因此，寻找适当的抗氧化剂以减轻由高血糖引起的氧化应激和视网膜损伤，显得尤为必要。
人参具有益气、补肺、解渴等功效，含有皂苷、多糖、聚乙炔、酚类化合物和生物碱等多种成分。其中，人参皂苷作为主要成分，已被证实对内分泌系统、免疫系统和代谢系统具有诸多积极效应，并且表现出多种药理活性，包括抗氧化应激和延缓衰老。特别是人参皂苷Rd和Rb1，它们已被证实能够改善视网膜内皮细胞损伤。先前也有研究揭示了20(R)-人参皂苷Rg3（R-Rg3），能够提升糖尿病小鼠的抗氧化能力，并减少炎症反应。
日前，一篇名为“20(R)-ginsenoside Rg3 alleviates diabetic retinal injury in T2DM mice by R-attenuating ROS-mediated ER stress through the activation of the Nrf2/S-HO-1 axis”的文章深入探讨了人参皂苷Rg3在缓解T2DM小鼠糖尿病性视网膜损伤方面的潜在作用。
图1 论文首页
研究方法
研究通过将高脂饮食（HFD）与腹腔注射链脲佐菌素（STZ）相结合的方式，成功地诱导了小鼠产生糖尿病视网膜病变。接着，研究对这些小鼠进行了R-Rg3的治疗，治疗剂量分别为10 mg/kg和20 mg/kg，持续治疗时间为六周。与此同时，在体外实验中，对人视网膜内皮细胞（HRECs）施加了高糖诱导的损伤，并使用不同浓度的R-Rg3（具体浓度为4、8、16 μM）、抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC、浓度为1 mM）以及Nrf2抑制剂ML385（浓度为5 μM）进行处理。
经过这些处理后，研究对小鼠的视网膜进行了功能和组织病理学的详细分析。为了进一步了解R-Rg3的作用机制，研究通过western blot技术检测了视网膜组织和HRECs中Nrf2/HO-1通路、紧密连接蛋白、内质网（ER）应激以及与凋亡相关蛋白的表达水平。此外，研究还利用免疫荧光法评估了视网膜和HRECs中ZO-1和Nrf2的表达情况。为了全面了解R-Rg3对小鼠的影响，研究还进行了体重、空腹血糖（FBG）、脂质水平和氧化应激标志物的测定。
图2 实验流程图及R-Rg3可减轻高血糖引起的视网膜病理损伤
研究结果
结果显示，经过六周的R-Rg3治疗，小鼠在HFD和STZ诱导的功能异常以及氧化还原系统失衡方面表现出了显著的改善。具体来说，这些小鼠在经过R-Rg3治疗后，其体内的一些关键指标，如血脂水平和抗氧化能力，都有了明显的改善。此外，R-Rg3还被证实能够显著减轻由高血糖状态导致的视网膜屏障损伤以及视网膜厚度的改变。研究发现，R-Rg3能够对高糖诱导的HRECs损伤提供有效的保护作用。R-Rg3通过激活Nrf2/HO-1通路，抑制内质网应激，从而发挥其缓解视网膜内皮细胞凋亡的作用。进一步的分子对接分析揭示了R-Rg3与Nrf2之间具有良好的相互作用能力，这可能是R-Rg3发挥其保护作用的分子机制之一。这些研究结果为R-Rg3在治疗糖尿病视网膜病变方面的潜在应用提供了有力的科学依据。
图3 R-Rg3对视网膜损伤影响的机制图
结论
总之，R-Rg3能够促进Nrf2向细胞核的转位，进而调控Nrf2/HO-1信号通路。这一机制有助于保持线粒体功能的平衡，减轻内质网应激以及高糖环境下的细胞凋亡现象，为临床治疗糖尿病视网膜病变提供了新的治疗策略。
参考文献：
Li WL, Li K, Chang WG, Shi H, Zhang WX, Wang Z, Li W. 20(R)-ginsenoside Rg3 alleviates diabetic retinal injury in T2DM mice by attenuating ROS-mediated ER stress through the activation of the Nrf2/HO-1 axis. Phytomedicine. 2024 Nov 7;135:156202. doi: 10.1016/j.phymed.2024.156202