导读

过去二十年间，来自观察性研究的结论让人们自然地联想到肠道菌群可能会对宿主的代谢稳态产生影响，紊乱的肠道菌群会导致多种常见代谢病的发生，包括肥胖、2型糖尿病、非酒精性肝病、代谢性心脏病和营养不良等。为了获得对肠道菌群影响宿主代谢的机理性理解，研究人员的视角已经从传统描述性的菌群组成分析转移到因果关系的探究上。

近期，来自加拿大麦吉尔大学的Connor Prosty教授和蒙特利尔大学的Khaled Katergi教授共同组成的团队在eGastroenterology上发表了题为“Causal Role for the Gut Microbiome in Certain HumanDiseases: A Narrative Review”的综述，阐述了证实肠道微生物组与人类健康结果之间可能存在因果关系的RCT（Randomised controlled trial，随机对照实验）证据、这些RCT之前的重要观察证据以及尚存在的知识空白。

为什么要研究肠道微生物组？

人体内大约有39万亿个微生物细胞，并组成了微生物群，数量比人体细胞多30%。肠道微生物组是微生物组的主要组成部分，是胃肠道中的一个多样化生物群落。虽然细菌是研究得最透彻的，但这个群落还包括病毒、古生菌、真菌和原生动物。它们共同形成了一个复杂的生态系统，这个系统受到环境、生活方式、饮食和遗传等多种因素的共同影响。这个生态系统的基因数量巨大；人体细胞约有66 20,000 个基因，而肠道微生物组的基因数量至少是人体细胞的100-150倍。虽然肠道微生物组主要由固着菌门和类杆菌们两个系统组成，但由于不同人群内部和不同人群之间存在着巨大的异质性，因此对于什么是"健康"的肠道微生物组还没有达成共识。

肠道微生物组的益处

肠道微生物群具有多种对宿主有益的功能，包括：

• 摄入化合物的代谢

• 免疫调节和宿主防御

• 胆汁酸平衡

• 维生素和营养素的合成

图1：肠道微生物组对肠道的正向作用

来源：原文图1

本文主要探讨了哪些疾病？

有哪些结论？

本文针对四种代表性病症的开创性研究进行了叙述性回顾：CDI（Clostridioides difficile infection，艰难梭菌感染）、肥胖症、癌症免疫疗法和溃疡性结肠炎。

研究人员通过在MEDLINE中搜索相关的术语和多篇采用微生物组制剂治疗上述四种代表性疾病的RCT研究。通过反复筛选，整合了相关的体外、体内和观察数据，以评估微生物组与目标疾病状态之间关联的合理性。之后研究了RCT数据，以评估微生物组疗法是否能直接影响人类的健康结果。

CDI

CDI是一种由细菌毒素介导的结肠感染，可引起严重腹泻。它是最常见的院内感染。CDI患者的肠道微生物组在病程中会发生变化。

• 文中提到，一项研究表明，与健康对照组相比，CDI 患者的肠道微生物组明显富含肠球菌和克雷伯氏菌属，而粪杆菌、乳杆菌和双歧杆菌则相对较少。与指数发病相比，复发性 CDI 病例中的肠杆菌科菌增多，Veillonella、Parabacteroides、Streptocci 和Lachnospiraceae 属菌增多，微生物组多样性降低。

• 为了应对 FMT（Faecal microbiota transplantation，粪菌移植）在安全性和预后方面的挑战，其他微生物组疗法成为减少 CDI 复发的新兴工具。细菌孢子的各种配方在治疗病发后使用，已被证明能显著降低 CDI 复发率。其中两种疗法在进行了大规模 RCT后，最近获得了 FDA 的许可。第一种药物 VOWST 是一种口服微生物组制剂，第二种制剂 REBYOTA 是一种通过单次灌肠给药的细菌联合体。由于并非所有患者都在首次 CDI 发病时接受了非达霉素治疗，也没有接受脉冲和减量治疗，因此这些药物的疗效可能会被高估。

肥胖症

肥胖症很普遍，可导致严重的残疾和死亡。肥胖症的发病机制十分复杂，涉及遗传、环境和生活方式等因素的相互作用。

• 文中提到，一项大型队列研究表明，微生物组多样性的降低和产生丁酸的细菌与胰岛素抵抗和 2 型糖尿病有关。

但多项研究结果表明，虽然微生物组可能会因肥胖而受到破坏，但仅靠我们目前对微生物组操控的了解可能不足以调节一个人的代谢状况，从而实现持续的体重变化。

癌症免疫疗法

免疫疗法是一种治疗癌症的新方法，可激发免疫系统消除恶性细胞。最常见的免疫疗法药物是检查点抑制剂，它们可以干扰肿瘤细胞与T细胞之间的PD-1和PDL-1相互作用，或干扰抗原呈递细胞与T细胞之间的CTLA-4和B7相互作用。

• Sivan 等人证实，在黑色素瘤小鼠模型中，与单独使用免疫疗法相比，将 FMT 从一个小鼠群体转移到另一个小鼠群体可显著减缓黑色素瘤的生长。也有证据表明接受 FMT 的小鼠免疫激活和肿瘤特异性 T 细胞增加。另一项研究发现，抗生素削弱了肉瘤和黑色素瘤小鼠模型 免疫疗法的效果。Dizman 等人对接受伊匹单抗和尼沃鲁单抗治疗的转移性 RCC（Renal cell carcinoma，肾细胞癌）患者进行了一项补充双歧杆菌（CBM588）的RCT研究。尽管CBM588补充剂组中双歧杆菌的数量没有明显增加，但与对照组相比，他们的无进展生存期有所改善（危险比0.15，P=0.001）。

• 这些令人信服的结果的解释受到以下因素的限制：开放标签设计、缺乏安慰剂对照、单一中心位置、研究人群较少（n=29-30）以及没有将细菌与任何替代反应标记物联系起来的机制。目前正在进行更多的临床试验，以确定这些药物的疗效，并进一步研究其作用机制。

溃疡性结肠炎UC

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）是结肠的慢性炎症，UC的发病机制与宿主免疫、屏障功能障碍、遗传和菌群失调之间复杂的相互作用有关。

• 众所周知抗生素暴露与罹患 UC 的风险增加有关，但矛盾的是，抗生素在治疗 UC 方面也显示出一定的活性。

• 其次，与健康对照组相比，UC 患者微生物组的多样性明显较低，其组成随时间的波动也较大。

• 文中提到，一项研究表明UC 患者的微生物组中含有较少的类杆菌和漆树菌科（Lachnospiraceae），但含有较多的放线菌（Actinobacteria）和变形菌（Proteobacteria）。另一项研究发现，UC 的缓解与肠道粪便微生物组的多样性和 Akkermansia muciniphila 的丰度密切相关。然而，有关 UC 中富含哪些细菌的数据却不尽相同。

• 另外，UC 肠道微生物组的组成与疾病活动相关。

• 目前有几种治疗 UC 的有效疗法，然而，许多病例具有抵抗性，需要长期服用皮质类固醇。微生物组制剂是一种潜在的类固醇节约型非免疫抑制策略。

总结

长期以来，包括体外、体内和流行病学数据在内的多种观察证据支持肠道微生物组与人类健康之间的关联。最近对微生物组疗法进行的临床试验弥合了关联与因果关系之间的差距，并明确证明改变微生物组的疗法可改善CDI患者的健康状况。此外，针对UC和癌症免疫疗法（但不包括肥胖症）的较小规模RCT表明，微生物组疗法也可能对其他适应症有益。最近，有两种用于治疗复发性CDI的微生物组制剂获得了许可证，使肠道微生物组成为一个有前景的治疗靶点。目前，大量关于微生物组治疗的RCT正在进行中。

引证本文

Connor Prosty, Khaled Katergi, Jesse Papenburg, Alexander Lawandi, Todd C Lee, Hao Shi, Philip Burnham, Lee Swem, Bertrand Routy, Cedric P Yansouni, Matthew P Cheng - Causal role of the gut microbiome in certain human diseases: a narrative review: eGastroenterology 2024;2:e100086.

https://egastroenterology.bmj.com/content/2/3/e100086