非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%，EGFR变异是NSCLC中最为常见的基因变异之一，在全球范围内，约1/3 NSCLC患者携带EGFR基因激活突变，亚裔患者的突变率更高。脑转移常见于EGFR变异NSCLC患者，约1/4的新诊断晚期EGFR变异NSCLC患者在确诊时已出现脑转移，近一半的EGFR变异NSCLC患者在整个疾病进程中最终会发生脑转移。
前两代靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对脑转移疗效有限，第三代EGFR-TKI抑制剂具有更好的颅内活性，但目前三代EGFR-TKI抑制剂在后线治疗中的应用主要局限于携带T790M基因突变（EGFR-TKI耐药驱动突变）的NSCLC患者。近期，《美国医学会杂志-肿瘤学》发表一项2期临床试验结果表明，在第一代或第二代EGFR-TKI治疗失败后的转移性EGFR变异NSCLC患者中，无论T790M状态如何，第三代EGFR-TKI lazertinib均显示出良好的颅内活性。
截图来源：JAMA Oncology
这是一项在韩国开展的多中心2期非随机对照试验，纳入经前两代EGFR-TKI治疗失败的晚期/转移性EGFR变异（外显子19缺失或21 L858R突变）NSCLC患者共40例（25例为女性，中位年龄63岁）。这些患者已伴有脑转移（经影像学检查有可测量的颅内转移灶，最大直径≥10 mm，颅内病灶未接受过放疗，或放疗后3个月进展），尚无临床症状或出现轻度症状。患者每日一次服用lazertinib 240 mg。
截至数据分析，中位随访时间为13.6个月。共有38例患者在基线初始评估后接受过肿瘤缓解评估（可评估人群），其中包括12例患有软脑膜转移的患者。
在上述可评估患者人群中，lazertinib表现出了具有临床意义的颅内疗效，达到研究主要终点：
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颅内客观缓解率（iORR）为55%（21例/38例）；T790M阳性、阴性、状态未知患者中的iORR分别为80%（4例/5例）、43%（9例/21例）、67%（8例/12例）。
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颅内疾病控制率（DCR）为97%（37例/38例）；T790M阳性、阴性、状态未知患者中的颅内DCR分别为100%（5例/5例）、95.2%（20例/21例）、100%（12例/12例）。
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中位颅内无进展生存期（iPFS）为15.8个月；T790M阳性、阴性、状态未知患者中的iPFS分别为15.2个月、15.4个月、18.0个月。
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通过对6组样本（患者剂量均未中断或减少）的进一步检测表明，lazertinib的脑脊液渗透率为46.2%，这从药物代谢层面支持了其对于颅内病变的有效机制。
从整体疗效来看，lazertinib也带来了改善：
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总体缓解率（ORR）为40%（15例/38例，均为部分缓解）。其中T790M阳性、阴性、状态未知患者中的ORR分别为60%（3例/5例）、33%（7例/21例）、42%（5例/12例）。
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目前超过半数患者存活，所有患者的中位总生存期（OS）尚未达到，数据仍在积累中。
所有患者均接受了至少1剂研究药物，安全性分析显示整体不良事件（AE）可控，且大多数为低级别。最常见AE为感觉异常（18例/40例[45%]）、皮疹（17例/40例[43%]）和瘙痒（11例/40例[28%]），均为轻中度。≥3级AE很少，包括腹泻、疲劳和肺炎，各见于1名患者（3%）。
研究团队指出，这项研究的局限性在于样本量相对较小，缺乏与其他疗法的直接对照，随访时间较短。但总体而言，研究结果提示lazertinib有潜力用于既往EGFR-TKI治疗后出现脑转移进展的患者。
参考资料
[1] Hong MH, Choi YJ, Ahn HK, et al.,(2024). Lazertinib in EGFR-Variant Non–Small Cell Lung Cancer With CNS Failure to Prior EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Onco, DOI: 10.1001/jamaoncol.2024.2640
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[3] Ross A . Soo, et al.,(2024). Prevalence of EGFR Mutations in Patients With Resected Stages I to III NSCLC: Results From the EARLY-EGFR Study. Journal of Thoracic Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2024.06.008