急性髓系白血病 (AML) 是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中未成熟的白细胞异常增生，急性髓系白血病患者的预后取决于多种因素，包括年龄、染色体异常和基因突变等，NPM1 基因突变是急性髓系白血病中最常见的基因突变之一，约占 25-35% 的成年急性髓系白血病患者，NPM1 突变通常被认为是急性髓系白血病的起始病变，并且与较好的预后相关，尤其是在没有 FLT3-ITD 突变的情况下，然而，NPM1 突变患者的预后仍然存在差异，这可能与其他基因突变的存在有关，除了 FLT3-ITD 突变外，DNMT3A、IDH1、IDH2、FLT3-TKD、NRAS 和 WT1 等基因突变也被发现可能与 NPM1 突变患者的预后相关，然而，这些基因突变对预后的影响尚不明确，并且缺乏针对特定突变组合的精准治疗方案，为了更好地了解 NPM1 突变急性髓系白血病患者的预后和治疗策略，需要进行更深入的研究，该研究旨在探讨 NPM1 突变急性髓系白血病患者的共突变特征，并评估其对预后的影响。
方法
该研究为一项回顾性研究，分析了 2018 年 10 月至 2022 年 12 月期间，浙江大学医学院附属第一医院确诊的 192 例 NPM1 突变急性髓系白血病患者（急性早幼粒细胞白血病除外），经二代测序 (NGS) 确诊为 NPM1 突变，患者接受至少一个疗程的诱导化疗，收集了患者的临床资料，包括年龄、性别、白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、细胞遗传学结果、基因突变信息、治疗方案和随访结果等，根据 NCCN AML 指南 (2023 版) 评估患者在接受两个疗程诱导化疗后的疗效，分为 CR/CRi 组和非 CR/CRi 组（包括 PR 和 NR）。主要观察指标为不同共突变组合对患者疗效和预后的影响，异种造血干细胞移植 (allo-HSCT) 对患者预后的影响；次要观察指标为NPM1 突变等位基因频率 (VAF) 对患者预后的影响，其他共突变基因对患者预后的影响。
研究结果
IDH1/2 和 PTPN11-PTP 域突变与较好的预后相关：与野生型患者相比，IDH1/2 突变患者的 OS、EFS 和 DFS 均显著改善；PTPN11-PTP 域突变患者的 OS 和 EFS 也显著改善。
FLT3-ITD 和 DNMT3A 突变与较差的预后相关：与野生型患者相比，FLT3-ITD 突变患者的 CR/CRi 率、OS、EFS 和 DFS 均显著降低；DNMT3A 突变患者的 CR/CRi 率、OS 和 EFS 也显著降低。
NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A 三重突变预后极差：三重突变患者的 OS 和 EFS 均显著低于其他亚组。
IDH 和 PTPN11 突变可改善 NPM1/FLT3-ITD 或 NPM1/DNMT3A 双突变患者的预后：与野生型患者相比，携带 IDH 突变的 NPM1/FLT3-ITD 双突变患者的 OS 和 EFS 显著改善，携带 PTPN11 突变的 NPM1/DNMT3A 双突变患者的 OS、EFS 和 DFS 也显著改善。
Allo-HSCT 可显著改善 NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A 三重突变患者的预后：与未移植患者相比，接受 allo-HSCT 的三重突变患者的 OS、EFS 和 DFS 均显著改善。
NPM1 VAF 水平对患者预后无显著影响：无论是 NPM1 低 VAF 组还是高 VAF 组，患者的 OS、EFS 和 DFS 均无显著差异。
其他共突变基因对患者预后的影响不显著：包括 TET2、FLT3-TKD、NRAS 和 WT1 在内的其他共突变基因对患者预后无显著影响。
结论
该研究结果表明，NPM1 突变急性髓系白血病患者的预后受到共突变特征的影响，IDH1/2 和 PTPN11-PTP 域突变与较好的预后相关，而 FLT3-ITD 和 DNMT3A 突变则与较差的预后相关，NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A 三重突变预后极差，但 allo-HSCT 可显著改善其预后，这些发现强调了共突变分析在 NPM1 突变急性髓系白血病患者风险分层和治疗决策中的重要性，allo-HSCT 可能是 NPM1 突变且存在特定不良共突变特征的患者的一种推荐策略，未来需要进行更大规模的前瞻性研究，以验证本研究结果，探索共突变基因之间的相互作用机制，寻找新的治疗靶点和治疗方法，以改善 NPM1 突变急性髓系白血病患者的预后。
原始出处
Yao, Y., Zhou, Y., Zhuo, N. et al. Co-mutation landscape and its prognostic impact on newly diagnosed adult patients with NPM1-mutated de novo acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 14, 118 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01103-w.