论坛导读：重症肌无力(MG)是一种自身免疫性神经-肌肉接头疾病，肌无力危象(MC)是MG患者的最严重状态，显著增加患者死亡风险和疾病负担，如能及时识别和干预MG危象前状态，阻止疾病向MC进展，其临床意义重大。然而MG危象前状态的诊断尚无统一标准，对其治疗管理亦缺乏高级别证据。为此，中国MG协作组专家基于新近研究结果和临床实践经验，经过反复讨论，围绕MG危象前状态的早期识别、诊断标准、治疗干预及随访管理等形成共识，以期为临床改善MG危象前状态的管理及预后提供参考。
重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种自身免疫性神经-肌肉接头(neuromuscular junction，NMJ)疾病，由针对乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptor，AChR)、肌肉特异性受体酪氨酸激酶(muscle-specifie receptor tyrosine kinase，MuSK)和低密度脂蛋白受体相关蛋白4(low-density lipoproteinreceptor-related protein 4，LRP4)等跨膜蛋白的自身抗体影响NMJ突触传递所致。肌无力危象(myasthenic crisis，MC)是MG患者最严重的临床状态，以进行性呼吸困难而需要依赖呼吸支持为临床特点。MC是MG患者死亡的主要原因，有创通气比例可高达61.5%，平均机械通气时间为31 d，MC患者在院病死率达5%~10%，给社会及家庭带来沉重的疾病负担。
“危象前状态(impending myasthenic crisis)”的概念是在2016年美国重症肌无力基金会(MyastheniaGravis Foundation of America，MGFA)发布的“MG管理国际共识”中首次提出，定义为“MG病情快速恶化，依据临床医生的经验判断，数天或数周内可能发生MC”，旨在早期识别有潜在发生MC风险的MG患者，给予积极的干预和救治，及时阻断病情向MC发展，对降低MC的在院病死率、改善治疗结局以及降低卫生经济学负担具有重要的临床意义。
由于未形成统一的评定标准，目前国内外均缺乏危象前状态的流行病学研究数据。推测危象前状态在MG患者中的发生率可能介于急性恶化(exacerbation)/加重(worsen)发生率和MC发生率之间。根据国外多项MG队列和流行病学调查结果，急性恶化/加重发生的比例在27.3%~32.1%，MC发生比例在6.7%~13.6%(随访时间60.0~75.9个月)。中国一项基于国家卫健委医院质量监测系统数据库的流行病学研究发现，MC的发生率约为4.81%，但由于不包括所有三级、二级医院以及门诊病例的记录，可能存在低估。
危象前状态病情恶化迅速，如不及时识别和干预，可在短期内发生MC，进而危及生命。中国单中心研究报道提示在首次出现急性呼吸困难的MG患者中，41.9%(36/86例)发展为MC；另一项回顾性研究提示，在127例次危象前状态中，大约有72.44%(92/127例)将转化为MC。此外，一旦进展为MC，患者将面临气管插管、机械通气、入住重症监护病房(intensive careunit，ICU)等额外负担，死亡风险也随之增高。根据中国流行病学调查结果，MC患者较非MC患者住院时间增加40%，中位住院治疗费用增加1.37倍，给患者带来沉重的疾病和经济负担。如果能够在危象前状态予以识别和及时治疗，则有望阻断这一疾病进程，减少MC的发生。
图源：中华医学杂志, 2021, 101(31)
危象前状态的判定标准：患者在短期内(≤2周)出现延髓肌或呼吸肌相关症状明显进展；且符合MGFA Ⅳb或MG定量评分(Quantitative MyastheniaGravis Score，QMG)延髓肌单项评分为3分或呼吸肌评分2分，或延髓肌+呼吸肌评分≥4分。
危象前状态的“预警征”：根据临床经验和共识，一些临床迹象提示MG患者具有进展为危象前状态的可能，可称为“预警征”。MG患者若在2周内出现特征症状的新发或急性加重，则可视为危象前状态的“预警征”。
推荐意见1
MG危象前状态的诊断应同时满足2项：①延髓肌或呼吸肌相关症状快速进展(≤2周)；②MGFA分型Ⅳb，或QMG评分延髓肌单项评分为3分或呼吸肌评分2分，或延髓肌+呼吸肌评分≥4分。
推荐意见2
出现危象前状态“预警征”的患者需接受严密评估与监测，包括生命体征、常规吞咽功能(如洼田饮水试验，等)及呼吸功能评估(单次呼吸试验、指脉氧饱和度、肺活量，等)、MG日常生活活动(Myasthenia Gravis–specific Activities of DailyLiving，MG-ADL)评分或QMG评分、血气分析，等。并根据评估结果调整治疗以快速缓解症状，防止进一步进展。
推荐意见3
发生MC或危象前状态进展为MC的危险因素包括既往MC史，呼吸道感染或发热，口咽部(延髓肌肉)肌无力及分泌物增加，诊断时疾病严重度较高(MGFAⅢb及以上)，MuSK抗体阳性及胸腺瘤，等。对具有危险因素的危象前状态患者应密切监测，早期使用快速起效的治疗，并做好对呼吸功能的监测及管理。
推荐意见4
感染及不适当的药物改变是MC最常见的诱因，胸腺瘤术后有部分高危患者容易出现POMC。临床上应积极防治感染，选用合适的抗生素；尽量避免使用可能加重MG的药物；启用大剂量糖皮质激素早期或因病情所需使用免疫检查点抑制剂，需加强监测。术前积极控制MG症状，必要时使用快速起效治疗以降低POMC发生风险。
推荐意见5
对于MC前状态的患者可使用溴吡斯的明(建议总剂量≤480 mg·d-1)对症处理以快速改善症状，但应注意其可能增加气道分泌物及其他不良反应；重视呼吸道和吞咽功能的护理，迅速启动多学科管理机制，并做好营养支持、气道管理及呼吸支持的准备。
推荐意见6
一旦判定患者处于MG危象前状态，应尽快启用快速起效治疗，如抗体清除治疗(包括IVIg、血液净化或FcRn拮抗剂等治疗)；对AChR抗体阳性难治性MG患者，可考虑启动补体抑制剂治疗。应根据可及性、经济性以及患者的个体情况等选择合适的治疗方案：血行感染或血流动力学不稳定患者应慎用血浆置换；高凝状态、肾功能衰竭、IgA缺乏或对免疫球蛋白过敏患者应禁用IVIg；MuSK抗体阳性患者推荐血液净化治疗。如上述治疗均不可及，可在密切监测下使用激素治疗，但应避免使用大剂量激素，警惕有病情加重的风险。
推荐意见7
联用或序贯使用不同快速起效治疗时，应当结合不同药物作用机制选择合适的顺序和间隔时间以避免药物相互影响：FcRn拮抗剂如艾加莫德末次给药后2周可序贯其他单抗或IVIg及血液净化疗法。IVIg使用4周内不建议进行血浆置换以免降低IVIg疗效。若已使用某种快速起效治疗，患者仍出现急性加重，可酌情缩短治疗间隔时间以阻止病情进展。
推荐意见8
建议在MC前状态缓解后，应在兼顾感染及并发症的前提下，及时启用免疫维持治疗以获得持续稳定的应答。可选择激素、非激素类免疫抑制剂、FcRn拮抗剂、补体抑制剂及抗CD20单抗等，以尽早实现治疗目标。如MC前状态发生前已开始免疫维持治疗，可考虑调整目前免疫治疗以预防再次复发。持续使用生物靶向药物需考虑经济/获益比。
推荐意见9
MC前状态患者恢复后建议前3个月每月随访1次，之后如病情稳定可每3~6个月随访1次；随访时评估症状表现(MG-ADL/QMG)及关注呼吸、吞咽等功能，并监测及管理药物不良反应；如出现无法耐受的不良反应，及时调整维持期治疗方案。
由于MC前状态的定义和评估标准尚未统一，未来还需开展更多流行病学和前瞻性研究，以进一步明确MC前状态的特征和风险因素。同时需要评估不同治疗策略在预防MC的效果，为临床工作提供更高质量的循证医学依据。随着对MG疾病机制的不断认识，管理MC前状态将是MG治疗的一个重要方面。
参考文献
李海峰. 重症肌无力治疗策略的演变及个体化治疗路径 [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(31) : 2492-2496. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210125-00237.
中国免疫学会神经免疫分会.中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2021，28（1）：1-12.
重症肌无力危象前状态管理专家共识.中国临床神经科学,2024,32(3):241-251.