消化性溃疡是常见的胃肠道疾病。2019年全球约有8060万人被确诊为消化性溃疡患者。消化性溃疡主要发生在胃和十二指肠近端，胃内有害因素和防御因素的失衡会导致胃黏膜损伤，诱发胃溃疡形成。胃溃疡常见的诱发因素有酗洒、非甾体抗炎药长期服用等。质子泵抑制剂是治疗胃溃疡的常用药物，但常伴有一定的不良反应，比如腹部不适、腹泻、胃部感染和胃癌等。中药及其有效成分的治疗提供了一种安全有效的手段。广藿香是岭南道地药材，在治疗消化系统疾病的应用中已有悠久的历史，被誉为“治脾胃吐逆，为最要之药”（《本草图经》）。广藿香醇（Patchouli alcohol，PA）是广藿香主要有效成分之一，但PA在水中不溶，且胃部快速排空常导致药物在胃部暴露时间过短，难以维持有效治疗浓度。

中科中山药物创新研究院/上海药物研究所黄永焯团队在Advanced Healthcare Materials杂志发表题为“Gastroretentive Raft Forming System for Enhancing Therapeutic Effect of Drug-Loaded Hollow Mesoporous Silica on Gastric Ulcers”的工作，设计了一种基于氨基化空心介孔硅（NH₂-HMSN）的胃滞留筏形制剂（Gastroretentive raft forming drug delivery systems，GRFDDS），通过提高PA的水溶性和胃滞留能力，提高对胃溃疡的疗效。

首先制备得到了纳米级棒状的空心介孔硅（Hollow mesoporous silica，HMSN），其对PA具有高载药量。随后对HMSN进行氨基化修饰，使其荷正电后，NH₂-HMSN通过静电作用吸附在带负电的胃黏膜黏液层中，从而增加了载体胃黏膜的黏附作用和滞留时间。

图1 氨基化空心介孔硅的表征和体内外胃滞留能力研究

采用乙醇诱导急性胃溃疡模型评估了负载PA的NH₂-HMSN（NH₂-HMSN-PA）对胃黏膜保护作用。NH₂-PA-HMSN表现出较好的胃溃疡抑制能力，胃黏膜的组织病理分析结果表明NH₂-PA-HMSN的治疗显著减少了胃黏膜出血性糜烂、粘膜下水肿和炎症细胞浸润，保护了胃黏膜屏障的完整性（图2）。这表明提高胃滞留能力可增加药物在胃黏膜局部的药物浓度，从而改善胃溃疡的治疗效果。

图2 负载广藿香醇的氨基化空心介孔硅对酒精性急性胃溃疡的疗效评价

进一步研究了PA的体内胃黏膜保护作用。NH₂-PA-HMSN能有效缓解胃组织的氧化应激状态（图3B-D），显著下调胃组织促炎因子和焦亡相关因子的基因表达水平（图3E-J），表明了其通过抗氧化、抗炎和抗焦亡抑制乙醇诱导的胃黏膜损伤，起到胃黏膜保护作用（图3A）。

图3 广藿香醇以及制剂的胃黏膜保护作用机制研究

为了进一步延长药物的胃滞留和作用时间，将NH₂-PA-HMSN载入到GRFDDS中，因为GRFDDS能在酸性胃液中由液体转变为凝胶，可漂浮在胃液上，不受胃排空影响并能缓慢释放药物。首先通过正交设计筛选出具有良好漂浮性能、机械强度和药物缓释性能的GRFDDS（图4），并采用活体成像实验和酒精性急性胃溃疡模型验证了GRFDDS的胃滞留能力和对胃溃疡的疗效，结果表明，相比NH₂-PA-HMSN，GRFDDS具有更好的胃滞留性能和抑制胃溃疡的作用（图5）。

图4 胃滞留筏形制剂的制备和表征

图5 胃滞留筏形制剂和氨基化空心介孔硅的胃滞留能力和胃溃疡疗效的比较

最后，采用阿司匹林诱导慢性胃溃疡模型评估了GRFDDS对慢性胃溃疡疗效。GRFDDS能显著减少胃溃疡面积，表现出最佳的胃溃疡抑制效果，GRFDDS的治疗显著减少了胃黏膜上皮细胞丢失、黏膜下水肿和炎症细胞浸润，保持了黏液层的完整（图6）。

图6 胃滞留筏形制剂对药源性慢性胃溃疡的疗效评价

【总结】

该研究开发了一种负载广藿香醇的NH₂-HMSN，并将其进一步制备为GRFDDS，应用于胃溃疡的治疗（图8）。GRFDDS 可增加了药物胃滞留性，缓慢释放出来的NH₂-HMSN可通过静电作用增强载体在胃黏膜的黏附作用。该制剂可以通过抑制 NLRP3 介导的焦亡发挥胃黏膜保护作用，在酒精性急性胃溃疡模型和药源性慢性胃溃疡模型中均表现出较好的疗效。

图7 氨基化空心介孔硅和胃滞留筏形制剂用于口服递送广藿香醇治疗胃溃疡示意图

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202400566