图源：摄图网 ID：400062116
（一）家族三人同患罕见病1
4年前，湖北仙桃的王女士（化名）体检发现尿检异常，当地医院诊断为肾炎，但治疗效果不佳。王女士随即来华中科技大学同济医学院附属同济医院就诊，确诊为罕见病“法布雷病”。我国于2018年将法布雷病列入首批罕见病目录。同济医院罕见病诊疗与研究中心、同济医院儿科仇丽茹主任医师介绍，法布雷病是一种罕见的X连锁遗传性溶酶体贮积病，由于酶的缺乏，不能进行正常代谢，导致代谢废物在各个器官堆积而出现临床症状，因为男性只有一条X染色体，男性患者通常更早发病，症状表现也较明显。法布雷病会影响多个器官，其中肾脏和心脏是最重要的受害器官，可能导致肾衰竭、心肌肥厚、心功能衰竭甚至猝死。
王女士确诊法布雷后，医生随即建议进行家系筛查。检查结果显示王女士17岁的儿子文文（化名）和30岁的弟弟都不幸罹患该病。“一家三个人都得了这么少见的病，我整个人都懵了 “。王女士症状稍轻微，尚可保守治疗，但文文和弟弟的病情进展较快，已经出现了血尿、蛋白尿，肾功能轻度损伤。幸运的是，同济医院罕见病诊疗与研究中心主任罗小平教授牵头了一项法布雷病的临床研究，有1个免费治疗名额，家人毫不犹豫地把这个名额给了文文。
经过治疗，文文症状明显好转，血尿和蛋白尿消失，肾功能恢复正常。后续因为费用等问题，文文和家人都没有继续治疗。2021年5月治疗法布雷病的特效药阿加糖酶α批准进入我国临床使用，后通过国家谈判已纳入国家医保目录2，可报销大部分药费。因文文在武汉求学，同济医院罕见病诊疗与研究中心帮文文咨询了医保政策，确保文文可以在武汉延续治疗。
2024年春节前夕，一名小伙子在同济医院儿科门诊请求加号，分诊台护士询问孩子病情，小伙子表示自己就是患者。原来，小伙子是文文的舅舅。近一年来他的肾功能持续恶化，希望得到治疗机会，就直接来向曾为外甥看病的儿科医生咨询。“我们免费给文文舅舅做了酶学检查，提示体内相关酶显著降低。”仇丽茹说，“虽然是成人患者，但同济医院罕见病诊疗中心已经建立多学科诊疗（MDT）团队，肾脏罕见病多学科团队黄毅主任医师对患者病情进行了评估，纳入同济医院罕见病患者管理库，进行全方位的跟踪管理。”考虑到文文舅舅居住在仙桃，在当地治疗更方便，也能减轻其经济负担。通过湖北省罕见病诊疗协作网，同济医院联系到仙桃第一人民医院，2月29日，文文舅舅在仙桃第一人民医院完成了相关评估，成功接受了阿加糖酶α注射治疗。
（二）家系筛查的必要性
目前法布雷病常用的筛查手段有新生儿筛查、高危筛查和家系筛查。通过新生儿筛查和高危筛查发现新确诊的患者（即家系的先证者）后，需进一步行家系筛查，确认家族中其他潜在患者3。欧洲的法布雷病研究显示，每个基于先证者的家系筛查可以新发现约5例患者4。浙江大学医学院附属儿童医院的法布雷病家系筛查数据显示，在9个诊断法布雷病遗传基因突变的家系中，发现47名携带突变基因的家庭成员。平均通过每个法布雷病的先证者，可以发现5.2个家系患者5。上海 12 家透析中心数据的前瞻性研究中，从1662例进行维持性透析的尿毒症患者中筛查出 2例法布雷病患者，并进一步通过家系筛查发现 14例家系患者，足以突显出家系筛查的重大意义6。
根据遗传学规律，男性患者的儿子通常情况下不会遗传致病性基因，可以排除疾病，而女儿则100%为致病性基因携带者；女性患者的儿子和女儿均有50%的概率携带致病性基因。在临床表现上，携带致病性基因的男性患者多为“经典型“，发病早且症状及器官受累更为严重；而遗传相同致病性突变的杂合子女性患者多为”迟发型“，相较于男性患者，可能出现临床表现的时间较晚、初期严重程度较轻，容易造成漏诊、误诊，措施早期干预和遗传阻隔的时机。因此，法布雷病的家系成员更应接受系统性筛查，以发现家族中潜在患者，特别是女性患者3。
图1 某法布雷病患者家系图7
（三）法布雷病家系筛查方法
目前法布雷病的筛查、诊断检测方法包括αGal A活性检测、GLA基因检测、血浆中生物标记物检测如血浆GL‑3、Lyso‑GL‑3水平，以及组织病理学活检等手段。干血纸片（DBS）法是罕见病家系筛查中最常用的血样采集方法，该方法简便、易于寄存，可同步检测酶活性、基因以及生物标志物。在进行家系筛查时，由于已经确定了先证者的基因突变位点，因此首选GLA基因检测。如未发现基因突变，则该家属排除法布雷病的风险；如果存在基因突变，则可行进一步的酶活性和生物标记物检测辅助诊断，并为后续的治疗提供参考。
在确认了家系中的先证者之后，需尽可能地收集家族成员信息，包括家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数量及个人信息（包括人口统计学信息、医学检查、表型、基因型等）、亲属关系等资料，构建家族系谱。绘制家族系谱图能更加清晰地显示出家族遗传结构和疾病分布情况。
参考资料：
1. 人民日报（https://www.thecover.cn/news/LIEcah8/MGyH90qSdq8Jkw==）
2. 国家医疗保障局- YPSN202300188-阿加糖酶α注射用浓溶液（http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/8/18/art_152_11182.html）
3. 潘晓霞, 陈楠. 中华内科杂志. 2022,61(5): 578-583.
4. Germain DP, et al. Mol Genet Genomic Med. 2021,9(5): e1666.
5. 人民政协网（https://www.rmzxb.com.cn/c/2022-07-31/3171087.shtml）
6. Lv YL, et al. Clin Genet. 2009,76(2): 219221.
7. 张淑艳，邹春波，曹婧媛. 中华内科杂志. 2023,62(09):1129-1133.