在新冠疫情之前，流感是世界卫生组织（WHO）第一个实行全球监测的传染性疾病。据WHO统计，每年流感季节性流行会在全球范围内导致300万至500万例重症病例，并造成29万至65万例死亡。流感之所以具有如此巨大的杀伤力，部分原因在于其病毒变异速度极快。因此，WHO每年都会根据流感监测网络的结果，预测即将到来的季节性疫苗毒株，以指导当年的流感疫苗生产。
然而，从去年下半年开始，是否要剔除流感疫苗中B/Yamagata株（BY株）成分的问题引起了广泛关注。原因是流感的四大主要流行株中的B/Yamagata谱系在全球流感监测网络中消失了。剔除BY株不仅可以降低流感疫苗的生产成本，提高其可及性，还有人担心广泛使用的减毒活流感疫苗（LAIV）中所含的BY株，可能通过机械减毒复制，导致已经“灭绝”的BY株的血凝素和神经氨酸酶重新流行。见：新冠流行后，一种流感病毒（乙型/Yamagata）神奇地消失，流感疫苗也从4价切换为3价
图1：2021年、2022年及2023年最后一次报告检测到B/Yamagata的国家/地区
下面按照时间线梳理一下全球关于此问题的讨论与建议：
2023年9月23日，世界卫生组织（WHO）发布关于“2024年南半球流感季节使用的流感病毒疫苗的推荐成分与用于应对流感大流行的候选流感疫苗的开发”的Q&A。其中，就“BY系抗原是否应该继续包含在疫苗中”这个问题，WHO给出的回答如下：
自2020年3月以来，世界卫生组织流感合作中心没有检测到自然发生的B/Yamagata流感病毒。最近很少检测到的B/Yamagata病毒的报道也不能被证实是自然发生的B/Yamagata流感病毒。B/Yamagata系病毒不太可能在人群中传播。因此，世界卫生组织流感疫苗咨询委员会认为，不再需要在流感疫苗中加入B/Yamagata系抗原。
2023年10月5日，疫苗与相关生物制品咨询委员会（Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee，VRBPAC）投票一致同意，决定从未来的流感疫苗中剔除B/Yamagata谱系流感病毒。
VRBPAC是由FDA召集的外部专家组成的咨询委员会，其成员大部分由不同专科领域的专家学者或者医生组成，他们的职责是在FDA审评是否批准一款新疫苗时，对疫苗申请进行评估，并且对FDA提出建议。
另外，VRBPAC成员还热衷于探索可能提高疫苗性能的新疫苗配方。对于从流感疫苗中剔除B/Yamagata谱系流感病毒的问题，有成员也讨论过使用双倍H3N2抗原含量来取代B/Yamagata抗原，或使用两种不同的H3N2病毒作为抗原。其中，后者可以缓解当前在菌株选择时，在超过一个分支循环时，选择单个H3N2的问题。
2024年3月5日，VRBPAC开会讨论，并就2024-2025年流感季节美国流感疫苗的疫苗病毒提出建议。委员会建议所有2024-2025年美国流感疫苗均为三价疫苗，包括甲型流感病毒H1N1、甲型流感病毒H3N2和B/Victoria-lineage系病毒。原因是目前四价流感疫苗中包含的B/Yamagata谱系疫苗病毒成分不再活跃传播，因此没有必要将其纳入流感疫苗组分。
也就是说，从今年秋天开始新一轮流感疫苗接种工作启动时，所有在美国供应的流感疫苗都将是三价流感疫苗。由于FDA建议在去掉B/Yamagata成分后提高H3N2的抗原含量，因此今年供应的三价流感可能会推荐不含B/Yamagata成分的高剂量佐剂三价流感疫苗。
实际上，每年美国CDC都会根据免疫实践咨询委员会的意见，发布在美国使用流感疫苗的建议，预计2024-2025年流感疫苗的年度建议将于2024年8月发布。
在我国，据《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》显示，国内批准上市的流感疫苗包括三价灭活疫苗（IIV3）、三价减毒活疫苗（LAIV3）和四价灭活疫苗（IIV4）。其中，LAIV3仅百克生物一家。2020年，百克生物生产的感雾®冻干鼻喷流感减毒活疫苗在我国上市，打破我国只有灭活流感疫苗的局面，开创了疫苗鼻喷接种的先河。
《世界卫生组织关于流感疫苗接种建议》（2022）及《中国流感疫苗预防接种过技术指南》（2023-2024）均明确指出，儿童接种鼻喷流感疫苗保护效果更好。值得注意的是，4月24日，百克生物鼻喷流感减毒活疫苗（液体剂型）申报上市并获CDE受理，该产品有望进一步将适用人群扩大至3-59周岁。
表1：流感减毒活疫苗与灭活疫苗的比较
另外，WHO公布的2024-2025年北半球流感疫苗组分推荐如下：
- 三价鸡胚培养疫苗
- 三价细胞培养或重组蛋白疫苗
国家或地区当局应就其管辖范围内的向三价流感疫苗的过渡做出决定，在仍使用四价疫苗的地方，B/Yamagata系组分与之前的推荐一致：
B/Phuket/3073/2013病毒（B/Yamagata谱系）
与上一年流感疫苗推荐组分比较，组分变化主要是H3N2病毒株的不同：
鸡胚由此前的「A/Darwin/9/2021（H3N2）-like virus」变更为「A/Thailand/8/2022（H3N2）-like virus」；
细胞或重组由此前「A/Darwin/6/2021（H3N2）病毒」变更为「A/Massachusetts/18/2022（H3N2）病毒」。
表2：WHO公布的2024-2025年北半球流感疫苗推荐组分与上一年的差异
总之，流感疫苗回归到三价配方很可能是大势所趋。目前美国已经率先开始试行全面三价的接种策略，其他国家及地区是否跟进这一策略大概是时间问题，毕竟每个地方的监管政策有差异。
再者，疫苗成分的任何变化和生产许可的更新，都需要监管部门的批准和各家制造商的数据支持，至少应包括关于新成分的免疫原性数据，以及对疫苗其他成分缺乏干扰的证明以及安全性。因此，如果是要对三价流感疫苗的成分进行优化，比如前面提到的用另一种成分或配方取代B/Yamagata成分的话，那就需要更长时间对疫苗进行更新换代了。
美国CDC官方有一个问答如下：
1、什么是三价流感疫苗？
三价流感疫苗能抵御三种不同的流感病毒。在美国，三价流感疫苗包括一种甲型H1N1流感病毒、一种甲型H3N2流感病毒和一种乙型Victoria系流感病毒的疫苗病毒或病毒蛋白。
2、四价和三价流感疫苗有什么区别？
四价流感疫苗包含四种病毒的疫苗病毒或病毒蛋白：一种甲型H1N1流感病毒、一种甲型H3N2流感病毒、一种乙型Victoria系流感病毒和一种乙型Yamagata系流感病毒。而三价流感疫苗包含三种疫苗病毒，不包括乙型Yamagata系流感病毒或其病毒蛋白成分。
3、为什么美国要从四价流感疫苗转向三价流感疫苗？
流感疫苗中的乙型Yamagata成分正在被移除，因为自2020年3月以来，通过全球流感病毒监测，未检测到乙型Yamagata病毒。
4、从四价流感疫苗到三价流感疫苗的过渡时间表是什么？
在2024-2025流感季节，美国所有的流感疫苗都将是三价的。
5、美国过去有使用过三价流感疫苗吗？
有。流感疫苗在美国已经使用了50多年。美国流感疫苗的组成每年都会进行审查，并在大多数季节进行调整。多年来，美国流感疫苗的病毒成分数量有所不同，但从1978-1979到2012-2013的35个流感季节中，美国季节性流感疫苗都是三价的，包括一种甲型H1N1流感病毒、一种甲型H3N2流感病毒和一种乙型流感病毒（来自Yamagata系或Victoria系）。
6、为什么美国从三价流感疫苗转向四价流感疫苗？
美国在2013-2014流感季节转向四价流感疫苗，这是为了在美国流感疫苗中加入第四种成分——第二种乙型流感病毒，以防范两种乙型流感病毒系（Yamagata系和Victoria系）。当时，这两种系的乙型病毒在人群中都在流行，数据表明两种系之间几乎没有交叉保护，这意味着针对一种系的乙型病毒的疫苗无法保护另一种系。因此，到2021-2022流感季节，美国所有可用的流感疫苗都是四价的。然而，由于自2020年3月以来未检测到乙型Yamagata系病毒，世界卫生组织（WHO）和美国食品药品监督管理局（FDA）的疫苗和相关生物产品咨询委员会（VRBPAC）建议尽快从流感疫苗中剔除乙型Yamagata系病毒成分。在2024年3月的FDA VRBPAC会议上，FDA宣布2024-2025流感季节在美国仅使用三价流感疫苗。
7、谁可以接种三价流感疫苗？
在2024-2025流感季节，美国使用的所有流感疫苗都将是三价的。所有6个月及以上的人群都应每年接种流感疫苗，但不同疫苗针对不同年龄组批准使用。
8、谁不应该接种三价流感疫苗？
没有针对疫苗成分数量的特定禁忌症；然而，不同的流感疫苗适用于不同年龄组的人。此外，一些流感疫苗不推荐某些人群使用。影响接种流感疫苗适用性因素包括个人年龄和健康状况。更多信息请参阅“谁应该和谁不应该接种流感疫苗”。
9、在2024-2025流感季节，美国将提供多少三价流感疫苗？
预计2024-2025流感季节的所有疫苗将在美国为三价流感疫苗。关于即将到来的流感季节美国流感疫苗供应的预测将由流感疫苗制造商稍后提供。
10、三价流感疫苗安全吗？
是的。从1978-1979到2012-2013的流感季节，美国使用的三价流感疫苗具有出色的安全记录。从四价疫苗重新转向三价流感疫苗没有安全问题。然而，流感疫苗一如既往地会被密切监测其安全性和有效性。
11、关于移除乙型Yamagata系疫苗成分的背景
乙型Yamagata系流感病毒最后一次被检测到是什么时候，目前感染的风险如何？ CDC和全球流感病毒监测数据显示，自2020年3月以来未检测到乙型Yamagata系流感病毒。由于Yamagata系病毒在人群中未活跃传播，目前感染Yamagata系病毒的风险被认为很低。各种数据和标准被用于制定疫苗推荐。更多信息请参阅“2024-2025北半球流感季节使用的流感病毒疫苗推荐组成”。
12、乙型Yamagata系流感病毒现在是否已经灭绝？
自2020年3月以来，没有确认检测到乙型Yamagata系流感病毒。2020年3月之后报告的Yamagata检测结果在可用样本中被确认是自然发生的Victoria系病毒或被鉴定为减毒活疫苗（即鼻喷流感疫苗）中的Yamagata系成分。然而，目前尚不清楚乙型Yamagata系流感病毒是否已经灭绝。
全球流感监测和应对系统（GISRS）是由WHO协调的公共卫生机构的全球系统，将继续对乙型Yamagata系流感病毒进行有针对性的监测。
13、如果在移除成分后Yamagata系病毒重新出现怎么办？
流感病毒不断变化。这是每年评估和更新流感疫苗组成的主要原因。CDC和WHO将继续积极对乙型Yamagata系流感病毒进行有针对性的监测。如果情况发生变化，CDC、FDA和流感疫苗制造商将做出相应调整。然而，由于全球监测数据显示自2020年3月以来没有确认检测到活跃传播的乙型Yamagata系流感病毒，目前没有理由在疫苗中继续包含Yamagata系抗原。
参考资料：
[1]Caini, Saverio et al. “Probable extinction of influenza B/Yamagata and its public health implications: a systematic literature review and assessment of global surveillance databases.” The Lancet. Microbe (2024): n. pag. [2]四价流感疫苗“墓志铭”.苗董.2024-02-29. [3]被严重低估的流感.端端酱.2023-09-15. [4]美国FDA疫苗咨询委员会即将召开会议，它对新冠疫苗的批准有何影响？.药明康德.2020-10-21. [5]WHO官网、美国CDC官网等. [6] https://www.cdc.gov/flu/prevent/trivalent.htm