AQP3（aquaporin 3，水通道蛋白3，Gill血型抗原）是AQP家族的一员，是一种水甘油孔蛋白，能在细胞膜上运输水、甘油和小分子溶质。除了在液体运输中的作用外，AQP3在调节肿瘤细胞行为的多个方面也发挥着重要作用，包括细胞增殖、迁移和侵袭。然而，AQP3在肿瘤中的潜在调控机制仍不清楚。

2024年5月18日，上海中医药大学贾立军独立通讯在Autophagy 在线发表题为“SCF^FBXW5-mediated degradation of AQP3 suppresses autophagic cell death through the PDPK1-AKT-MTOR axis in hepatocellular carcinoma cells”的研究论文。该研究首次报道了AQP3是SCFFBXW5复合物直接靶向的泛素化目标。该研究发现下调FBXW5显著诱导AQP3表达，从而促进肝细胞癌（HCC）细胞的自噬性细胞死亡。

机制上，FBXW5敲低导致的AQP3积累通过溶酶体依赖的方式降解PDPK1/PDK1，从而使AKT-MTOR通路失活，并在HCC细胞中引发自噬性细胞死亡。总之，该研究揭示了一种此前未发现的调控机制，即FBXW5通过降解AQP3来抑制自噬性细胞死亡，并通过PDPK1-AKT-MTOR轴在HCC细胞中发挥作用。

水通道蛋白（Aquaporins，AQPs）是一类广泛存在于各种生物系统组织中的跨膜水通道蛋白家族，不仅通过控制细胞水分运输来维持水稳态，还在促进多种分子如甘油和尿素的移动中发挥重要作用。AQPs自身在不同阶段也受到调控，如转录和降解。许多研究表明AQPs通过溶酶体系统降解。例如，SNX27（分拣连接蛋白27）调节肾集合管中AQP2蛋白的溶酶体降解。此外，VTA1（囊泡运输蛋白1）与AQP2相互作用并促进其在肾脏中的溶酶体降解。还有，压力诱导的激酶CSNK2（酪蛋白激酶2）磷酸化AQP4的Ser276，进而增强AQP4的溶酶体降解。然而，通过蛋白酶体系统降解AQPs蛋白的机制仍不清楚。

AQP3（水通道蛋白3）属于AQP家族，是一种水甘油孔蛋白，负责在细胞质膜上传输水、甘油和小分子溶质。除了在正常细胞中调节基本生物功能外，AQP3在肿瘤发生和进展中也发挥重要作用。AQP3在不同类型的癌症中可以表现为抑癌基因或癌基因。已有研究表明AQP3在多种肿瘤类型中具有癌基因的特性。例如，AQP3的上调加剧了胃癌细胞的增殖。在体内实验中，敲低AQP3能阻止乳腺原位异种移植瘤的肺转移。相反，在某些恶性肿瘤中，AQP3也被认为是抑癌基因。例如，CDH1/E-钙粘蛋白的上调和RALA的敲低导致前列腺癌细胞质膜上AQP3水平升高，显著抑制细胞增殖并增强细胞凋亡。5-氟尿嘧啶的应用诱导AQP3表达，从而在乳腺癌中引起细胞毒性和细胞周期停滞。此外，TCGA RNA-seq数据库分析显示，与邻近正常组织相比，AQP3在肝细胞癌（HCC）组织中表达水平较低。AQP3在肿瘤发生和癌症进展中的病理作用相当复杂，似乎与组织类型和细胞环境有关。因此，阐明AQP3的分子调控机制将有助于弄清HCC的发病机制，并可能为抗HCC策略提供基础。

SKP1-CUL1-F-box蛋白（SCF）E3泛素连接酶复合物是首个被发现的CUL-Ring E3泛素连接酶（CRL），由四个功能成分组成：SKP1（S期激酶相关蛋白1）、RBX1/ROC1（环盒1）、支架蛋白CUL1和底物受体F-box蛋白。根据其结构特点，F-box家族蛋白可分为三大亚家族：FBXW、FBXL和FBXO。FBXW蛋白靶向不同底物进行泛素化，在细胞增殖、细胞周期调控、细胞侵袭和免疫等众多重要生物功能中发挥作用。FBXW5（F-box和WD重复域蛋白5）是FBXW亚类F-box蛋白的成员，负责降解与一系列病理生理过程相关的蛋白质底物，包括炎症、有丝分裂进程和肿瘤发生。例如，CUL4A^FBXW5介导的RHO GTP酶激活蛋白DLC1的降解促进了非小细胞肺癌细胞的增殖。此外，FBXW5通过调节人类骨肉瘤细胞中肌动蛋白重塑蛋白EPS8的降解，促进了有丝分裂的正常进程。然而，通过调节水通道蛋白影响癌症的FBXW5机制尚未揭示。

自噬是一种由饥饿或压力触发的细胞降解过程，主要承担四种角色：保护性、细胞毒性、细胞静止和非保护性。证据表明，自噬可能作为一种细胞死亡机制，并将这种自噬依赖的细胞死亡定义为“自噬性细胞死亡”。AKT-MTOR通路是细胞增殖和生存的关键信号轴，被证明是自噬的负面信号调节因子。然而，目前引发自噬性细胞死亡的AKT-MTOR通路的精确上游机制尚未彻底阐明。

模式机理图（图片源自Autophagy ）

在此，作者展示了SCF^FBXW5 E3连接酶复合物特异性靶向AQP3进行泛素化并在HCC细胞中随后进行蛋白酶体依赖性降解。作者进一步阐明，FBXW5敲低诱导的AQP3积累抑制了PDPK1的表达，从而通过失活AKT-MTOR通路引发自噬。这项研究揭示了FBXW5通过泛素化和降解AQP3来调节PDPK1-AKT-MTOR通路，以抑制HCC细胞中自噬性细胞死亡的新机制。

原文链接：

 https://doi.org/10.1080/15548627.2024.2353497