研究背景：

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统自身免疫性疾病，其特征是通过致病性浆细胞、长寿命浆细胞和记忆B细胞生成的自身抗体。狼疮性肾炎（LN）是SLE最常见且最严重的表现，发生在35%至60%的SLE患者中，导致更高的发病率和死亡率。SLE的标准治疗包括免疫调节剂、免疫抑制剂和免疫疗法，但这些治疗并不能治愈疾病，且未能解决SLE的“根本原因”，有14%至33%的LN患者对治疗无反应。SLE/LN的严重程度与长寿命浆细胞上表达的BCMA表面抗原增加相关，BCMA因此成为一个有前景的治疗靶点。CD19-长寿命浆细胞存在于骨髓中，而CD19+群体则不同。抗双链DNA（dsDNA）抗体可由CD19+或CD19-浆细胞产生。先前曾试验单靶点CD19嵌合抗原受体（CAR）T治疗以靶向B淋巴细胞。因此，我们提出使用BCMA-CD19复合CAR T细胞（cCAR），由两个独立功能的CAR组成，分别靶向B细胞CD19和长寿命浆细胞BCMA表面抗原。该治疗方法预计能够消除产生疾病定义的自身抗体的细胞类型，从而解决疾病的“根本原因”，并进一步导致B细胞和体液免疫的重置。我们报告了cCAR在我们开放标签、单臂I期临床试验中的研究结果。

研究目的：

研究旨在评估BCMA-CD19复合嵌合抗原受体T细胞（cCAR）在系统性红斑狼疮（SLE）伴狼疮肾炎（LN）患者中双重重置体液和B细胞免疫系统的安全性和有效性。

研究方法：

这是一项针对SLE/LN患者的单臂开放标签多中心I期研究，这些患者的自身抗体由B细胞和浆细胞/长寿命浆细胞产生。在这项临床试验中，我们依次分配了经活检确认（III至V级）的LN患者在停止所有SLE药物和进行预处理后接受3×10^6 cCAR细胞/kg。主要终点是安全性和毒性评估。通过B细胞受体（BCR）深度测序和流式细胞术分析来指示完全免疫重置。患者11（P11）因淋巴细胞计数不足而作为同情用药接受了不足剂量的治疗。

研究结果：

患者1（P1）和患者2（P2）在SLE症状和药物依赖方面实现了缓解（MFR），并且从淋巴瘤中完全缓解。患者3至患者13（不包括P11）接受了初始剂量为3×10^6 cCAR细胞/kg的治疗，在cCAR治疗3个月后所有自身抗体，包括那些由长寿命浆细胞产生的抗体，均为阴性，补体水平恢复正常。这些患者在随访至46个月时实现了症状和MFR。cCAR治疗后2至6个月内B细胞完全恢复。系统性红斑狼疮疾病活动指数2000（SLEDAI 2000）从基线的10.6降至3个月时的2.7，10名LN患者在cCAR治疗后≤90天内肾功能显著改善。cCAR T细胞治疗耐受良好，伴有轻度细胞因子释放综合征。

研究结论：

数据表明，cCAR 疗法在诱导 SLE 患者的 MFR 和消除致病自身抗体方面是安全有效的。

 

参考文献：

Wang W, He S, Zhang W, Zhang H, DeStefano VM, Wada M, Pinz K, Deener G, Shah D, Hagag N, Wang M, Hong M, Zeng R, Lan T, Ma Y, Li F, Liang Y, Guo Z, Zou C, Wang M, Ding L, Ma Y, Yuan Y. BCMA-CD19 compound CAR T cells for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial. Ann Rheum Dis. 2024 May 22:ard-2024-225785. doi: 10.1136/ard-2024-225785. Epub ahead of print. PMID: 38777376.