病理医师在肝活检中诊断硬化性胆道病变时面临着许多挑战，因为相关的组织学改变往往是非特异性的。造成硬化性胆道病变的疾病，常见的为原发性硬化性胆管炎（PSC）、原发性小胆管硬化性胆管炎（sd-PSC）、IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）和缺血性胆管病四种疾病。
2023年9月，美国加州大学洛杉矶分校Katy L. Lawson博士在病理学知名期刊《Surgical Pathology Clinics》上发表题为“Primary Sclerosing Cholangitis, Small Duct Primary Sclerosing Cholangitis, IgG4-Related Sclerosing Cholangitis, and Ischemic Cholangiopathy：Diagnostic Challenges on Biopsy”的综述性文章，详尽总结了上述四种疾病的病理学改变。
本期甘肃省人民医院病理科陈旭医生将该篇文献要点合并整理编译如下，供相关医师参考。
原发性硬化性胆管炎（PSC）
PSC概述
PSC是一种罕见的特发性、进行性胆道疾病，其特征是多灶性炎症、纤维化和肝内或肝外胆管破坏，导致胆汁性肝硬化。PSC是一种具有遗传、自身免疫和炎症基础的异质性疾病。PSC与炎症性肠病（IBD）密切相关，患者发生相关恶性肿瘤的风险增加，特别是胆管癌。
PSC辅助检查
影像学检查在PSC的诊断中起着至关重要的作用。内镜逆行胰胆管造影（ERCP）、磁共振胰胆管造影（MRCP）和直接胆管造影均能显示PSC特征：局灶性或多灶性狭窄伴肝内和肝外胆管囊状扩张，呈现所谓的“嵌珠”外观。生化检测通常显示胆汁淤积。
PSC组织学改变
组织学上，经典的“洋葱皮”同心胆管纤维闭塞少见。因为这种纤维化主要涉及间隔胆管，肝活检取样会有很大概率遗漏。PSC组织学表现通常非特异，在早期或活动度较低的阶段，可以看到轻度至中度的汇管区及汇管区周围炎症，炎症细胞主要是淋巴细胞。胆管可表现为损伤和变性的特征，可见核排列紊乱、细胞质空泡化和嗜酸性粒细胞增多。随着疾病进展，中小胆管进行性萎缩、狭窄并最终消失，在汇管区可以留下圆形的纤维性瘢痕。慢性胆道损伤和由此产生的胆汁淤积，常导致胆管反应、铜结合蛋白在汇管区周围肝细胞中的积累，以及进行性汇管区周围纤维化，最终导致桥接性纤维化和胆汁性肝硬化。
图. 典型的PSC的“洋葱皮”病变，其特征是胆管周围的向心性纤维化。有明显的管腔狭窄伴上皮变性和萎缩。汇管区内有少量淋巴细胞浸润和轻度胆管反应。（A：HE染色；B：Masson染色）。
图. PSC病例中可见胆管减少。有肝动脉和门静脉分支。肝实质中可见胆汁淤积（A）。在另一个PSC病例中，胆管完全被圆形的纤维混合瘢痕（箭头）所取代（B）。
图. ERCP显示PSC患者胆道树多节段性狭窄。胆总管远端可见明显的狭窄，伴上游胆管扩张（箭头）。
PSC鉴别诊断
表1. PSC、IgG4-SC、缺血性胆管病的组织学鉴别
表. 与经典PSC具有重叠组织学特征的硬化性胆管炎的病因
原发性小胆管硬化性胆管炎（sd-PSC）
sd-PSC在临床和组织学上与“经典”PSC相同，但由于肝内显微镜下胆管狭窄，在胆管造影中无法检测到，因此需要组织学评估进行诊断。虽然sd-PSC比经典的PSC预示着更好的预后，但它仍是一种进展性疾病，可导致胆汁性肝硬化。
肝活检是诊断sd-PSC的必要条件，其组织学特征与经典型PSC难以区分。与经典的PSC一样，sd-PSC的组织学特征可能是非特异性的。
图. sd-PSC肝活检。（a）轻度非特异性慢性炎症、胆管损伤（箭头）和胆管增生（箭头）；（b）汇管区水肿，结缔组织间质疏松、小叶间胆管损伤，并伴有轻度胆管周围纤维化（箭头）；（c）汇管区显示胆管缺失。只有肝小动脉存在，无炎症及胆管反应。图片源自于doi: 10.1007/s12072-011-9260-4
IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）
IgG4-SC概述
IgG4-SC，是IgG4相关纤维炎症性疾病的一种肝胆表现，经常与自身免疫性胰腺炎（AIP）并存。患者以男性为主，表现为胆汁淤积。放射学检查可见胆道树多灶性狭窄，胆管壁增厚，肝肿块，以及胰腺炎征像。
IgG4-SC的确切发病机制尚不清楚，但与自身免疫和环境因素密切相关。40%至60%的患者有过敏反应史。高达10%的患者患有其他自身免疫性疾病。在52%至88%的患者中，IgG4-SC也与长期接触职业性抗原（如溶剂、工业粉尘、杀虫剂、工业油或聚合物）有关。
IgG4-SC组织学改变
IgG4-SC通常累及大胆管，包括肝外、肝门和肝门周围胆管，伴有明显的管壁增厚和管腔狭窄。组织学上，它的炎症程度明显多于PSC，伴有密集的淋巴细胞、浆细胞浸润，通常伴有嗜酸性粒细胞增多。中性粒细胞通常不明显，但在溃疡区域明显可见。可见淋巴组织集聚和局灶性肉芽肿性炎症。炎症围绕胆管，但通常不累及胆道上皮，而是围绕门静脉，这可能导致闭塞性静脉炎。背景显示不同程度的纤维化。
当累及肝内小胆管时，上述IgG4-SC的典型特征可能并不突出。肝活检可显示非特异性的汇管区和小叶炎症、胆汁淤积、胆管损伤，以及不同程度的汇管区纤维化。在50%的病例中，可见由淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞组成的汇管区纤维炎性结节。
图. IgG4-SC显示纤维化背景下透壁性的炎症细胞浸润，（A）。炎症细胞浸润由浆细胞、淋巴细胞及分散的嗜酸性粒细胞组成（B）。免疫组化显示大量IgG4阳性浆细胞（C）。
图. IgG4-SC的患者左肝管狭窄活检，显示纤维化背景下密集的炎症细胞浸润。由于预先放置支架，粘膜表面被侵蚀和剥离（A)。可见明显的浆细胞，伴随散在的淋巴细胞和中性粒细胞（B）。免疫组化显示大量IgG4阳性浆细胞浸润（C）。
图. 一名血清IgG4水平升高且MRCP异常表现与PSC相似的患者的肝活检，显示为汇管区纤维炎性结节（A）。可见胆管损伤的特征（箭头），但“洋葱皮”纤维化不明显（B）。免疫组化显示大量IgG4阳性浆细胞浸润（C）。
缺血性胆管病
缺血性胆管病概述
缺血性胆管病，也称为缺血性胆管炎，由于肝动脉（HA）供应的胆道周围血管丛（PVP）的损伤，导致局灶性或广泛的胆管损伤。大多数胆道缺血病是医源性的；然而，许多全身性疾病和炎症状态，也可能引起缺血。根据动脉阻塞的范围和速度，缺血性胆管病可分为急性（常见坏死和胆管铸型），及慢性（表现为类似PSC的硬化性组织学表现）。
缺血性损伤的主要部位是胆总管中三分之一，其次是肝总管汇合，肝内受累最不常见。大HAs的近端阻断，主要见于肝移植后HA血栓形成。肝小动脉和PVP的远端阻滞，常见于HA输注化疗药物，晚期艾滋病，遗传性出血性毛细血管扩张症、结节性多动脉炎、动脉粥样硬化、放疗以及肝移植引起的各种损伤，包括再灌注损伤、ABO血型不相容、排斥反应和CMV感染。
缺血性胆管病组织学改变
缺血性胆道损伤显示不同的组织学表现，取决于肝动脉中断的急性程度以及潜在的病情。缺血早期导致胆道上皮损伤，可见核固缩、细胞质嗜酸性和空泡化、坏死、脱落和胆管上皮-胆汁混合物形成，进而可能阻塞或扩张胆管。全层胆管坏死通常是由于动脉血液供应急性和完全阻塞的结果，好发于肝移植后，合并HA血栓形成。胆汁瘤是另一种严重缺血的表现，由于胆汁成分首先溢出到汇管区，导致组织坏死和肝内胆汁淤积。胆管狭窄伴胆管周围纤维化、上皮萎缩，并最终出现与PSC类似的胆管减少。在严重的情况下，肝实质也可能表现出缺血性损伤的特征，如肝腺泡3区坏死、肝细胞气球样变和胆汁淤积。
图. 缺血性胆管病显示胆管损伤的特征，伴有胆管铸型（箭头）（A）；胆管坏死，周围可见炎症反应及胆汁淤积（B）；胆管周围纤维化和上皮周围萎缩，类似PSC改变（C）。
参考文献及书籍：
Lawson KL, Wang HL. Primary Sclerosing Cholangitis, Small Duct Primary Sclerosing Cholangitis, IgG4-Related Sclerosing Cholangitis, and Ischemic Cholangiopathy: Diagnostic Challenges on Biopsy. Surg Pathol Clin. 2023 Sep;16(3):533-548.