食管癌是全球第10大常见癌症，2/3以上的患者被诊断为晚期或转移性疾病，针对晚期或转移性食管鳞癌，首选一线治疗通常采用含铂类药物（顺铂或奥沙利铂）的化疗方案，但其疗效通常不满意，中位总生存期很少超过10个月，抗PD-1抗体联合化疗作为一线治疗晚期食管鳞癌，与单独化疗相比，已显示出显著的生存获益，然而，现有临床证据主要基于抗PD-1单抗联合一种化疗方案的研究，存在局限性，RATIONALE-306是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估抗PD-1单抗（替雷利珠单抗）联合化疗与安慰剂联合化疗作为一线治疗晚期或转移性食管鳞癌的疗效和安全性。

方法

该研究共纳入649名18岁及以上、未经系统性化疗的晚期或转移性食管鳞癌患者，ECOG评分0-1，有可测量或可评估的疾病，患者按照1:1的比例随机分为替雷利珠单抗200mg或匹配安慰剂静脉注射，每3周1次，联合化疗方案，化疗方案包括铂类药物（顺铂或奥沙利铂）加上氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）或紫杉醇，主要研究终点为总生存期，次要终点包括无进展生存期、客观反应率、安全性等。

研究结果

该研究共纳入649名患者，随机分为替雷利珠单抗联合化疗组（326名）和安慰剂联合化疗组（323名），两组患者基线特征平衡，替雷利珠单抗联合化疗组中位总生存期为17.2个月，安慰剂联合化疗组为10.6个月，风险比为0.66（95% CI 0.54-0.80），p值<0.0001，替雷利珠单抗联合化疗组中位无进展生存期为7.3个月，安慰剂联合化疗组为5.6个月，风险比为0.62（95% CI 0.52-0.75），p值<0.0001，替雷利珠单抗联合化疗组客观反应率为63%，安慰剂联合化疗组为42%，比值比为2.38（95% CI 1.73-3.27），p值<0.0001。在PD-L1阳性、不同化疗方案、不同地区等亚组中，替雷利珠单抗联合化疗的生存获益一致。

安全性分析

替雷利珠单抗联合化疗组有313/324例患者发生治疗相关不良事件，安慰剂联合化疗组有309/321例，两组不良事件发生率相似，替雷利珠单抗联合化疗组有93/324例发生严重不良事件，安慰剂联合化疗组有62/321例，严重不良事件发生率较高，最常见的不良事件包括中性粒细胞减少（替雷利珠单抗组31%，安慰剂组33%）、白细胞减少（11% vs 16%）和贫血（15% vs 13%），大多数为已知的不良反应，最常见的严重不良事件为肺炎（2% vs 2%），中性粒细胞减少（<1% vs 2%），替雷利珠单抗联合化疗组有94/324例导致停药，安慰剂联合化疗组有60/321例，替雷利珠单抗组停药比例较高，替雷利珠单抗联合化疗组有226/324例导致剂量调整，安慰剂联合化疗组有201/321例，替雷利珠单抗组剂量调整比例较高，替雷利珠单抗联合化疗组有6例死亡，安慰剂联合化疗组有4例死亡，大多数死因为疾病进展，研究显示替雷利珠单抗联合化疗的安全性总体可控，与已知抗PD-1单抗的毒性特征一致。

结论

替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌可显著提高总生存期、无进展生存期和客观反应率，具有临床意义的疗效，且替雷利珠单抗联合化疗的安全性总体可控，大多数不良事件为已知的不良反应，未发现新的安全性信号，替雷利珠单抗联合化疗的生存获益在PD-L1阳性患者中更为显著，但所有患者均观察到生存获益，替雷利珠单抗联合不同化疗方案的生存获益一致，为一线治疗提供了有力的证据，该研究结果支持将替雷利珠单抗联合化疗作为晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的选择，并为临床实践提供了重要参考。

原始出处

Xu J, et al. 2023. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306): a global, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology 24:483-495.