编者按：随着医学研究的不断深入，复发转移鼻咽癌（RM-NPC）的治疗领域迎来了一系列令人振奋的进展。这一领域的发展不仅为患者带来了新的希望，也为临床医生提供了更多的治疗选择。在2024 CSCO指南会鼻咽癌治疗专场，中山大学肿瘤防治中心方文峰教授分享了《复发转移鼻咽癌的综合治疗进展》。【医悦汇】对该报告内容进行了整理，旨在帮助医疗专业人士和患者更好地理解这些变化，并在实际治疗中做出更加明智的决策。
一、2024晚期鼻咽癌指南更新情况
注：该推荐仅基于正式发表的论文或获得国家药品监督管理局批文。
* 可手术或局部放疗的复发性鼻咽癌参照复发性鼻咽癌部分。
a 仅限于3程化疗后获得部分缓解或者完全缓解的初诊转移性鼻咽癌患者。
更新要点：
1、删除二线及以上、三线及以上阿帕替尼 + 卡瑞利珠单抗、阿帕替尼 + 卡培他滨推荐；
2、新增三线及以上派安普利单抗治疗推荐（2A类证据，III级推荐）；
3、新增三线及以上卡度尼利单抗治疗推荐（2B类证据，III级推荐）；
4、新增三线及以上安罗替尼治疗推荐（2B类证据，III级推荐）；
5、补充二线及以上帕博利珠单抗治疗限制条件，要求PD-L1 TPS ≥ 1%
二、2023-2024晚期鼻咽癌综合治疗进展
JUPITER-02 III期研究、CAPTAIN-1st III期研究和RATIONALE-309 III期研究结果确立了“GP+PD-1抑制剂”一线标准治疗地位。
1、一线治疗
研究一 JUPITER-02研究[1]是鼻咽癌免疫治疗领域首个国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究（NCT03581786），旨在评估特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌（r/m NPC）的疗效和安全性。中位随访36.0个月，截至2022年11月18日，最终OS结果显示，特瑞普利单抗联合GP显著延长患者中位OS，特瑞普利单抗+化疗 vs 化疗组的中位OS为未达到 vs 33.7个月；死亡风险降低37%（HR=0.63,95%CI:0.45-0.89）；3年OS率为64.5% vs 49.2%，较安慰剂组提升15.3%。
研究二 中山大学附属第五医院陈明远教授研究团队采用GAT三联疗法（吉西他滨+阿帕替尼+特瑞普利单抗）用于复发/转移性鼻咽癌（R/M NPC）的一线治疗研究[2-3]提示，GAT三联疗法在R/M NPC中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的毒性。对于曾接受过放疗且距离上次放疗时间小于12个月的患者，在考虑抗血管生成治疗时应谨慎。此外，整合基因组和转录组分析可能有助于识别能从这种新联合治疗中获益的患者。
研究三 陈明远教授团队研究[4] 评估了化疗序贯局部区域放疗+特瑞普利单抗治疗新发mNPC的疗效和安全性。结果显示，81.8%的患者达到了ORR，最佳变化中位数为89%。中位随访时间为30.6个月，3年的PFS率为44.9%。研究认为，特瑞普利单抗加入序贯CRT治疗新发mNPC的疗效前景显著，且安全性可控。
研究四 全球首个特瑞普利单抗联合吉西他滨减毒方案治疗铂不耐受RM-NPC的开放、单臂、II期研究[5]由陈明远教授主导，结果显示，有5例患者发生3~4级TRAE，未发生SAE或治疗相关死亡，≥3级的毒性发生率仅为24%，与相关GP方案的历史数据（82%~91%）相比显著降低67%。中位PFS为11.8个月，超出历史GP相关方案数据(6.9~8.0个月)ORR为62%，与历史GP数据相当(55%~81%)。研究认为，特瑞普利单抗联合吉西他滨的治疗方案首次展示了对于一线顺铂不耐受鼻咽癌患者去铂治疗的可能性。
2、二线及以上治疗
研究一 中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授领衔的TORAL研究[6]采用特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗晚期二线及以上鼻咽癌患者，入组的30例患者中16例曾接受过免疫治疗，研究初步结果显示，ORR和DCR分别为36.7%和90.0%；对于以前接受过或未接受过ICI治疗的患者，ORR分别为25.0%和50.0%，中位PFS为9.5个月。最常见的(≥20%)3/4级AE是粘膜炎(26.7%)和手足综合症(23.3%)，14名患者因AEs而减少了安罗替尼的剂量。
研究二 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗鼻咽癌的II期单臂研究[7]的初步结果提示，队列1（N=40）ORR为65%，中位PFS为13.4个月；队列2（N=32）ORR为34.4%，中位PFS为4.6个月。在铂耐药或PD-1抑制剂耐药的R/M NPC患者中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案疗效有前景。
研究三 中山大学肿瘤防治中心韩非教授开展的一项开放、多中心、单臂、IlA期临床试验[8]评估了MRG003二线治疗复发性/转移性鼻咽癌的疗效与安全性。队列1（N=30）给予MRG003 2.0 mg/kg Q3w；队列2（N=31）给予MRG003 2.3 mg/kg Q3W。结果显示，总体ORR达47.4%，队列1为39.3%，队列2为55.2%；队列1的mDoR为6.8个月，mPFS 7.3个月；队列2的mDoR为6.8个月，mPFS未成熟。ITT安全性可控，≥3级SAE发生率23%。结论认为，MRG003对曾接受过 PD-1 (L1) 抑制剂和铂类化疗的 R/M-NPC 显示出良好的疗效和可控的安全性。
研究四 EGFR和HER3在各种上皮性肿瘤中高表达。靶向这些受体可以提供一种广谱、泛肿瘤杀伤治疗。中山大学肿瘤防治中心张力教授首次在人体试验中评估了BL-B01D1（EGFR/Her-3-ADC）在实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效[9]。其中治疗二线及以上R/M鼻咽癌队列28例患者总体ORR 53.6%，DCR 100%，显示出良好的疗效。
3、三线及以上治疗
研究一 派安普利单抗单药治疗两线或多线化疗后进展的转移性鼻咽癌的Ⅱ期研究纳入了130例患者，该研究证明了Penpulimab在≥2线含铂化疗后疾病进展的NPC患者疗效和安全性，TRAE发生率69.2%。
研究二 COMPASSION-06研究[10]评估了卡度尼利单抗(PD-1/CTLA-4)单药治疗免疫未经治的三线及以上R/M鼻咽癌的疗效与安全性。这项Ⅱ期单臂研究纳入23例患者，中位随访16.56个月（范围0.8–25.2个月），主要研究终点ORR为26.1%（95%CI:10.2–48.4），PD-L1 TPS≥50%患者的ORR为44.4%。中位PFS为3.71个月。安全性方面，≥3级TRAEs发生率：8.3%（2名患者），最常见的TRAEs为甲状腺功能减退症（30.4%）、皮疹（21.7%）、瘙痒（21.7%）。研究认为，卡度尼利单抗单药治疗在先前治疗过的R/M-NPC患者中显示出良好的疗效和可控的毒性，为有效的挽救治疗选择提供了可能性。
研究三 安罗替尼单药治疗三线及以上R/M鼻咽癌的II期单臂研究[11]纳入39例患者，中位随访17.2个月，主要终点DCR为71.8%，ORR为20.5%，中位PFS为5.7个月。这项研究为RM-NPC的治疗提供了新的视角，展示了安罗替尼在控制鼻咽癌的潜力。
三、值得关注的临床研究
一线治疗研究包括：①QL1706联合GP化疗治疗复发/转移性鼻咽癌患者的Ⅲ期临床研究，由中山大学肿瘤防治中心张力教授担任PI，研究纳入278例患者，主要终点为PFS。②特瑞普利单抗联合卡培他滨/安慰剂维持治疗复发转移鼻咽癌的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，由中山大学肿瘤防治中心向燕群教授和中山大学孙逸仙纪念医院姚和瑞教授担任PI，研究纳入166例患者，主要终点为PFS。③HLX07+斯鲁利单抗+化疗对比安慰剂+斯鲁利单抗+化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心、II期临床研究，由中山大学肿瘤防治中心张力教授担任PI，研究纳入166例患者，主要研究终点为ORR (IRRC)。
其他关注的研究包括：①二线及以上治疗研究，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授担任PI的II期临床研究，评估EGFR靶向ADC药物MRG003治疗复发转移性鼻咽癌患者疗效和安全性的随机、开放、多中心试验；②三线及以上治疗研究，由中山大学肿瘤防治中心张力教授担任PI的III期临床临床试验，该研究纳入既往接受过 PD-1/PD-L1 单抗和至少两线化疗（至少一线含铂化疗）的复发性或转移性鼻咽癌 (NPC) 患者，对比EGFR/Her-3-ADC药物BL-B01D1与化疗的疗效与安全性。
晚期鼻咽癌已进入免疫治疗时代，GP+PD-1已成为标准一线治疗。晚期鼻咽癌二线优选方案尚未建立，联合抗血管生成药物、ADC药物有一定探索成果，但仍需要未来更多研究。晚期鼻咽癌三线新增抗血管生成药物及双抗单药研究成果，尚无标准优选方案。联合抗EGFR单抗、卡培他滨维持及双抗类新药正在挑战新标准一线治疗，值得期待。ADC类新药显示令人鼓舞的抗肿瘤疗效，未来注册研究值得期待。
参考文献：
1. Mai HQ, et al. JAMA. 2023;330(20):1961-1970.
2. Chen MY, et al. 2022 ASCO Abstract 6028.
3. Chen MY, Et al. Med. 2022 Oct 14;3(10):664-681.e6.
4. Chen et al., 2023, Cell Reports Medicine 4, 101279.
5. Chen,2023 AAO-HNSF.
6. 2023 ESMO 912P
7. Mai HQ et al，Nature Communications | (2023)14:4893
8. 2023 ESMO 860MO
9. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 3001)
10. Chen QY et al，Oral Oncology 151 (2024) 106723
11. Fang et al，BMC Medicine (2023) 21:423