编者按：根据2015年中国国家癌症中心登记处的数据，中国约有73.3万名新诊断的肺癌患者，61.02万名肺癌患者死亡。近年来，中国数据不断出炉，在国际舞台上发出了更多好声音，也为临床带来更契合中国患者体质的治疗选择。在2024 CSCO指南会非小细胞肺癌（NSCLC）专场，山东省肿瘤医院副院长王哲海教授带来《非小细胞肺癌的临床研究进展：中国数据》的分享与解读。【医悦汇】对该报告内容进行了整理，旨在帮助医疗专业人士和患者更好地理解这些进展，并在实际治疗中做出更加明智的决策。
近年来，越来越多的中国学者不断引领NSCLC的研究方向，越来越多的中国数据不断改变着NSCLC的临床实践。2023年，中国学者在ASCO、ESMO、WCLC等国际舞台上发表了多项中国研究，贡献了中国数据。
一、中国数据更加符合中国的民族性、种族性特点
FLAURA研究比较了奥希替尼（80mg，QD，N=279）与EGFR-TKI标准治疗（吉非替尼250mg，QD和厄洛替尼150mg，QD）在局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中一线治疗的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的PFS（按照RECIST 1.1标准）。次要研究终点为ORR、DCR等。研究显示，奥希替尼组的中位PFS为38.6个月（95% CI: 34.5, 41.8），EGFR-TKI对照组中位PFS为31.8个月（95% CI: 26.6, 36.0），HR=0.799，P=0.0462，ORR分别为89%和54%。
对FLAURA研究入组的亚裔患者和非亚裔患者的数据分析提示，非亚裔人群中，一线首选奥西替尼或EGFR-TKI标准治疗的中位OS分别为43.3个月和24.3个月，相差19个月，HR=0.542；而亚裔人群中则为37.1个月和35.8个月，HR=0.995，显示奥希替尼治疗的生存期略长，但与对照组相比没有统计学上的显著差异。
CROWN全球Ⅲ期研究评估了洛拉替尼（Lorlatinib）与克唑替尼（Crizotinib）在一线治疗中的无进展生存期（PFS），并根据患者亚组进行了分析。研究提示，洛拉替尼相比克唑替尼显著降低疾病进展风险，洛拉替尼组非亚裔患者的获益度是亚裔患者的2.47倍。
2023年一项针对ALK抑制剂在初治ALK阳性晚期NSCLC脑转移疗效的分析显示，在非亚裔患者中，洛拉替尼显示出最佳的疗效，排名第一；在亚裔患者中，恩沙替尼显示出较好的疗效，排名第一，而洛拉替尼排在第四位。
伊鲁阿克对比克唑替尼在ALK TKI未经治局晚期或转移性ALK阳性NSCLC中的III期临床研究（INSPIRE研究）数据均来自于中国患者，更加符合中国民族性、种族性的特点。该研究首次期中分析显示，试验组mPFS （ITT）为27.7个月，有效率为93.0%。
在药物可及性极大提高的今天，药物的选择不但要考虑安全性、有效性、方便性，同时也要考虑药物发展的时代性、民族性和种族性。完全来自中国的数据无疑更能体现中国的民族性、种族性特点。
二、中国数据与中国临床实践需求更加密切相关
EGFR-TKIs失败之后的临床选择目前主要有两种，一种是直接放弃抑制EGFR通路，给予CP方案（单纯化疗）、BCP方案（贝伐珠单抗+化疗）、ACP方案（PD-L1抑制剂＋化疗）或ABCP方案（PD-L1抑制剂+化疗+贝伐珠单抗）。另一种是持续抑制EGFR通路，给予EGFR-TKIs＋另一靶向药物（MET突变）或者EGFR-TKIs（另外一种）＋化疗±单克隆抗体治疗。中国研究基本回答了EGFR、ALK-TKIs失败后ICI的应用问题。
ORIENT-31研究回答了与“化疗＋免疫”相比，“ABCP方案”是否有效、“优势人群”的问题。研究显示，PFS方面，ABCP方案 vs ACP方案 vs CP方案为7.2m vs 5.5m vs 4.3m，客观缓解率分别为48.1%、34.8%、29.4%。ORIENT-31研究PFS亚组分析提示，仅接受过一线EGFR-TKI治疗、T790M阴性、L858R突变的患者是免疫获益的优势人群。
IMpower151研究评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞（ABCP）与BCP作为转移性非鳞NSCLC一线治疗的有效性和安全性，明确了患者基因组构成（如：EGFR突变率）和临床实践（如：培美曲塞的使用）存在的地区差异。中位随访14个月，结果显示，在ITT人群中，ABCP vs. BCP的中位OS分别为20.7个月和18.7个月（HR=0.93，95%CI：0.67-1.28）。ORR分别为48.0%和49.7%，中位DOR分别为11.3个月和8.3个月。中位INV-PFS分别为9.5个月和7.1个月（HR=0.84，95%CI：0.65-1.09，P=0.18）。在EGFR或ALK阳性亚组，两组间的PFS相似，ABCP vs. BCP的中位INV-PFS分别为8.5个月和8.3个月（HR=0.86，95%CI：0.61-1.21）。在野生型亚组，两组在数值上有所差异（10.4个月 vs. 7.0个月，HR=0.81，95%CI：0.55-1.19）
三、中国数据为围手术期免疫研究呈现新角度、新思路
neoSCORE研究纳入60例IB-IIIA期NSCLC患者，随机分为2组，进行2或3个周期信迪利单抗联合化疗新辅助治疗。结果显示，2个周期组vs 3个周期组的MRP率为26.9% vs 41.4%，P=0.260；PCR率为19.2% vs 24.1%，P=0.660。这也是首个确定新辅助免疫联合化疗2或3个周期哪个更优的研究。
Neotorch研究是首个中国人群开展围术期免疫治疗III期注册研究，结果显示，特瑞普利单抗+化疗围手术期辅助治疗+单药维持治疗组显著延长患者的EFS，复发、进展或死亡风险降低60%。PD-L1表达阳性/阴性，EFS均临床获益，获益度与PD-L1丰度正相关。
结合NeoSCORE与Neotorch研究，我们看到中国研究、中国数据印证并似乎体现了：①术前普遍认知的最佳周期数；②术后弱化疗与ICI联合的理念；③理论上对爆发式进展有一定非预防作用。也临床研究提供了新角度、新思路。
四、中国数据拓展晚期NSCLC免疫治疗的研究视野
特瑞普利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗治疗无EGFR/ALK突变晚期NSCLC的双盲随机Ⅲ期CHOICE-01研究显示，主要终点PFS方面，特瑞普利单抗组PFS显著优于安慰剂组（中位PFS:8.4个月 vs 5.6个月，P<0.0001）。次要终点中位OS方面，特瑞普利单抗组OS显著长于安慰剂组（中位OS 23.8m vs 17.0m，HR=0.73）。
结论认为，特瑞普利单抗联合化疗可显著改善无EGFR/ALK突变晚期NSCLC的PFS和OS。未观察到新的安全信号。拓展性研究结果：①使用肿瘤组织或血液ctDNA的基因组分析：高TMB与PFS显著改善相关；②FA-PI3K-Akt和IL-7信号通路突变患者的PFS和OS获益更明显；③C3 D1血液ctDNA清除率可作为患者潜在生存预测指标之一，结果有助于免疫疗效预测体系的建立。
五、中国数据提振中国创新药的自信
CTONG1901研究是一项针对未经治疗的晚期NSCLC的II期、随机对照试验，旨在评估PD-L1表达指导下的信迪利单抗（Sintilimab）与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）单独使用或与铂类双药化疗联合使用的疗效。结果显示，信迪利单抗 vs 帕博利珠单抗 vs 信迪利单抗+化疗vs 帕博利珠单抗+化疗的ORR为46.2% vs 42.9% vs 54.5% vs 45.5%；DCR为84.6% vs 100% vs 86.4% vs 86.4%；无论单药或是联合治疗，PFS和OS之间无显著性差异。
鉴于中国同类靶向药物、ICIs的丰富可及性，庞大的患者基数以及时代的变化性，此类研究无疑非常有利于提振中国创新药的信心。
六、少见靶点：不断的中国好声音
KRAS是最常发生突变的驱动基因，癌症患者中KRAS突变发生率为14%~30%，KRASG12D 是KRAS突变中主要的突变亚型。一种新型KRASG12D抑制剂HRS-4642用于晚期KRASG12D突变实体瘤患者的首次人体I期研究安全性结果显示，HRS-4642是第一个具有良好临床疗效的KRASG12D抑制剂，耐受性良好，没有新的安全性信号。在多线治疗的KRASG12D突变实体瘤中观察到初步疗效，所有肿瘤中DCR达77.8%，NSCLC患者中，DCR达90%。目前，剂量递增正在进行之中，预计不久后会进行剂量拓展。总体来看，靶向KRASG12D药物在肿瘤治疗中拥有广阔的应用前景。