摘要:目的 探究糖化血红蛋白(HbA1c)及随机血糖与急性大血管闭塞性缺血性卒中患者血管内治疗临床预后的关系｡ 方法 回顾性连续纳入2019年1月至2020年12月于首都医科大学宣武医院卒中中心接受血管内治疗的急性大血管闭塞卒中患者,收集患者基线资料(年龄和性别)､血管危险因素(包括吸烟､饮酒､高血压病､高脂血症､糖尿病､心房颤动､既往卒中和冠心病)､既往降糖药物使用､入院时血压和随机血糖､术后在院期间空腹HbA1c､入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､闭塞血管部位､脑梗死分型､血管内治疗后再灌注情况,以及术前实验室检查包括血红蛋白､纤维蛋白原､中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)｡根据入院随机血糖7. 8 mmol / L和术后在院期间空腹HbA1c 6. 5%,将患者分为HbA1c及随机血糖正常组(HbA1c < 6. 5%且随机血糖<7.8 mmol / L)､HbA1c或随机血糖增高组(HbA1c≥6. 5% ､随机血糖< 7.8 mmol / L或HbA1c < 6. 5%､随机血糖≥7. 8 mmol / L)､HbA1c及随机血糖均高组(HbA1c≥6. 5%且随机血糖≥7. 8 mmol / L)3组,对3组患者的基本资料和治疗情况进行比较｡根据术后90 d改良Rankin量表(mRS)评分将患者分为预后不良和预后良好组,mRS评分0 ~ 2分为预后良好,3 ~ 6分为预后不良,6 分为死亡,并进行单因素分析和二元多因素Logistic回归分析,分析随机血糖和HbA1c对术后90 d神经功能预后的影响｡对随机血糖和HbA1c联合指标进行受试者工作特征(ROC)曲线分析,得出其对术后90 d不良预后的预测效能｡ 结果 最终纳入246例患者,其中HbA1c及随机血糖正常组77例,HbA1c或随机血糖增高组97例,HbA1c及随机血糖均高组72例｡3组患者年龄､高血压病､糖尿病､既往降糖药物使用､入院随机血糖､术后在院空腹HbA1c､NLR､纤维蛋白原水平差异均有统计学意义(均P <0. 05)｡组间两两比较结果显示,HbA1c及随机血糖均高组患者相较于其他两组高血压病､糖尿病及既往降糖药物使用患者比例均高(均P < 0. 05),入院随机血糖､术后在院空腹HbA1c及纤维蛋白原水平偏高(均P < 0. 05);HbA1c及随机血糖均高组患者相较于HbA1c及随机血糖正常组年龄偏大(P = 0.018),HbA1c或随机血糖增高组相较于HbA1c及随机血糖正常组入院随机血糖及NLR偏高(均P < 0.05)｡术后90 d预后良好者102例(41. 46%),预后不良者144例(58. 54%),死亡51例(20. 73%)｡与预后良好组患者相比,预后不良组患者年龄偏大,既往患糖尿病､冠心病比例较高,入院NIHSS评分､入院收缩压､纤维蛋白原水平偏高,改良脑梗死溶栓(mTICI)分级2b ~ 3级比例较低,症状性颅内出血比例较高,HbA1c及随机血糖正常患者比例较低,HbA1c及随机血糖均高患者比例较高(均P < 0. 05)｡矫正潜在协变量后,与HbA1c及随机血糖正常组相比,HbA1c及随机血糖均高组术后90 d预后不良风险增加(OR = 2.532,95%CI:1.148~5. 586,P = 0. 021)｡HbA1c联合随机血糖预测术后90 d 预后不良的曲线下面积为0. 649(95% CI:0. 580 ~ 0. 719,P < 0.01)｡结论 糖化血红蛋白与随机血糖同时增高与急性大血管闭塞性缺血性卒中患者接受血管内治疗后的90 d预后不良相关｡

近年来相继发表的大型临床研究结果证实,早期血管内治疗可为急性大血管闭塞性缺血性卒中患者带来显著的临床获益,但不良临床结局的发生率仍相对较高｡既往研究表明,患者入院高血糖和高糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)是急性大血管闭塞性缺血性卒中患者血管内治疗后发生不良临床结局的预测因素,但二者联合对卒中再灌注治疗后不良结局转归的影响和机制尚无定论,具体控制血糖的方案仍待细化｡另有研究表明,入院随机血糖和HbA1c 均高与接受血管内治疗的卒中患者术后90 d 不良预后和病死率显著相关｡

本研究通过收集急诊行血管内治疗的急性大血管闭塞性缺血性卒中患者的临床资料,分析入院随机血糖联合在院期间空腹HbA1c 对急性大血管闭塞性缺血性卒中患者血管内治疗后90 d 神经功能预后的影响,拟进一步阐明高血糖与不良预后的关系,为急性卒中患者的血糖管理提供依据｡

1 对象与方法

1. 1 对象

回顾性连续纳入2019 年1 月至2020 年12 月于首都医科大学宣武医院卒中中心接受血管内治疗的急性大血管闭塞性缺血性卒中患者｡本研究方案经首都医科大学宣武医院伦理委员会审核批准(伦理号:临研审[2015]029 号-修正3)｡入组患者或其家属均签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)临床表现符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准;(2)头部CT 血管成像(CTA)､MR 血管成像(MRA)和(或)DSA确定为大血管闭塞性缺血性卒中;(3)接受血管内再通治疗(包括机械取栓或机械取栓联合支架置入);(4)介入治疗后24 h 或神经功能恶化时进行了头部影像学检查(CT 或MRI);(5)临床资料完整｡

排除标准:(1)伴有动脉瘤或动脉夹层;(2)合并严重肝､肾功能不全;(3)未完成术后90 d 神经功能预后评分;(4)入院时未测量随机血糖水平,或在院期间未测量HbA1c 水平｡

1. 2 研究方法

采用回顾性分析的方法,收集患者基线资料(年龄和性别)､血管危险因素(包括吸烟､饮酒､高血压病､高脂血症､糖尿病､心房颤动､既往卒中和冠心病)､既往降糖药物使用､入院时血压(正常范围:收缩压90 ~ 139 mmHg,舒张压60 ~ 89 mmHg)和随机血糖(正常范围:3.9 ~7 . 7 mmol / L)､术后在院期间空腹HbA1c(正常范围:4% ~ 6%)､入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､闭塞血管部位､脑梗死分型､血管内治疗后再灌注情况,以及术前实验室检查,包括血红蛋白(正常范围:110 ~ 150 g / L)､纤维蛋白原(正常范围:2 ~ 4 g / L)､中性粒细胞与淋巴细胞比值[ratio of neutrophil count to lymphocyte count,NLR;中性粒细胞计数正常范围为(1. 8 ~ 6. 4)× 109 / L,淋巴细胞计数正常范围为(1.0 ~ 3. 3)× 109 / L]｡

闭塞血管包括大脑中动脉､颈内动脉､基底动脉､椎动脉,串联病变定义为颅内闭塞血管的近端同时存在相关颅外颈动脉病变[同侧狭窄(狭窄率>70 %)或闭塞]｡脑梗死分型依据急性卒中Org 10172 治疗试验(trial of Org 10172 in acute stroke treatment,TOAST)病因分型分为大动脉粥样硬化型､心源性栓塞型､小动脉闭塞型､其他明确病因型和不明原因型｡成功再灌注指术后即刻改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction, mTICI)分级2b 级或3 级｡症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage, sICH)定义为通过头部影像学检查发现的与以下任何一项相关的新发颅内出血:(1)与神经功能恶化前即刻相比NIHSS评分增加≥ 4 分;(2)NIHSS 中某一项评分增加≥2 分;(3)导致气管插管或去骨瓣切除术或血管内取栓术或其他主要的内科或外科干预;(4)缺乏其他解释神经功能恶化的原因｡

1. 3 临床结局

临床结局通过术后90 d 改良Rankin 量表(mRS)评分,由神经科医师电话或面诊评估｡mRS评分0 ~ 2 分为预后良好,3 ~ 6 分为预后不良,6 分为死亡｡根据术后90 d mRS 评分将患者分为预后不良和预后良好两组｡

1. 4 入院高血糖和高HbA1c定义及分组

根据既往血糖与血管内治疗后结局关系的研究和糖尿病相关指南,入院高血糖定义为入院第1 次随机血浆葡萄糖≥ 7. 8 mmol / L,高HbA1c 定义为术后在院期间空腹HbA1c≥ 6. 5%｡结合本研究纳入患者入院随机血糖范围为4. 3 ~ 23. 3 mmol / L,术后在院期间空腹HbA1c 范围为4. 3% ~ 13. 1%,分组如下:HbA1c 及随机血糖正常组(HbA1c <6.5% 且随机血糖< 7. 8 mmol / L),HbA1c 或随机血糖增高组(HbA1c≥ 6. 5%､随机血糖< 7. 8 mmol / L或HbA1c <6.5%､随机血糖≥ 7. 8 mmol / L),HbA1c 及随机血糖均高组(HbA1c≥ 6. 5% 且随机血糖≥ 7.8 mmol / L)｡

1. 5 统计学分析

应用SPSS 26. 0 统计软件进行统计学分析｡对计量资料进行Shapiro-Wilk 正态性检验并采用Levene 方法进行方差齐性检验,对于符合正态分布且方差齐的计量资料以x- ± s 表示,组间比较采用t 检验或单因素方差分析;非正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,对于非正态分布或方差不齐的计量资料,组间比较采用Mann-Whitney 或Kruskal-Wallis 非参数秩和检验｡等级资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Kruskal-Wallis 非参数秩和检验｡计数资料以例数和百分比[例(%)]表示,组间比较采用χ2 检验｡多组间两两比较均采用Bonferroni 检验方法｡对预后不良组与预后良好组进行单因素分析,将单因素分析中P < 0. 05 的相关变量纳入二元多因素Logistic回归分析,分析入院随机血糖和术后在院空腹HbA1c 对术后90 d 功能预后的影响｡运用受试者工作特征(receiver operating curve,ROC)曲线进行HbA1c 联合随机血糖预测术后90 d 不良预后的曲线下面积分析｡以P < 0. 05 为差异有统计学意义｡

2 结果

2. 1 一般资料

2019 年1 月至2020 年12 月于首都医科大学宣武医院卒中中心接受血管内治疗的急性大血管闭塞性缺血性卒中患者共451 例,排除术后在院期间未行HbA1c 检测患者180 例及未完成术后90 d 神经功能预后评估的患者25 例,最终纳入246 例患者,其中HbA1c及随机血糖正常组77 例,HbA1c 或随机血糖增高组97例,HbA1c及随机血糖均高组72例｡

246 例患者中,男176 例(71. 54%),女70 例(28. 46%);年龄14 ~ 89 岁,中位年龄65. 00(56.00,72. 00)岁;入院随机血糖4. 26 ~ 23. 30 mmol/L,中位水平7.55(6. 20,9. 73)mmol / L;术后在院期间空腹HbA1c 4. 30% ~ 13. 10%,中位水平6. 00(5.50,7. 10)%;入院NIHSS 评分3 ~ 40 分,中位评分15. 00(11. 00,20. 00)分;串联病变7 例(2. 85%);病因分型:大动脉粥样硬化型170例(69. 11%),心源性栓塞型64例(26. 02%),其他明确病因型或不明原因型12例(4. 88%);发病至就诊时间为0 ~ 3 365min,中位时间为228. 50(125. 75,315. 75)min｡

术后即刻mTICI 分级2b ~3级221例(89. 84%);sICH 38 例(15. 45%);术后90 d 预后良好者102 例(41. 46%),预后不良者144 例(58. 54%),其中死亡51 例(20. 73%)｡

2. 2  3 组间临床资料比较

HbA1c及随机血糖正常组､HbA1c 或随机血糖增高组､HbA1c及随机血糖均高组间患者年龄､高血压病､糖尿病､既往降糖药物使用､入院随机血糖､术后在院空腹HbA1c､NLR､纤维蛋白原差异均有统计学意义(均P < 0. 05)｡组间两两比较结果显示,HbA1c及随机血糖均高组患者相较于其他两组高血压病､糖尿病及既往降糖药物使用患者比例高(均P < 0. 05),入院随机血糖､术后在院空腹HbA1c及纤维蛋白原水平偏高(均P < 0. 05);HbA1c 及随机血糖均高组患者相较于HbA1c 及随机血糖正常组年龄偏大(P = 0. 018),HbA1c 或随机血糖增高组相较于HbA1c 及随机血糖正常组入院随机血糖及NLR偏高(均P < 0. 05)｡3 组间总体术后90 d 不良预后､病死率及mRS评分差异均有统计学意义(均P <0.05),其中HbA1c及随机血糖均高组患者相较于其他两组术后90 d预后不良患者比例高､mRS 评分偏高(均P < 0. 05),HbA1c 及随机血糖均高组相较于HbA1c及随机血糖正常组术后90 d 病死率高(P <0. 05)｡3 组患者sICH患者比例差异无统计学意义(P = 0. 086)｡见表1｡

2. 3 影响术后90 d神经功能预后的单因素分析

与预后良好组患者比较,预后不良组患者年龄偏大,既往患糖尿病､冠心病比例,入院NIHSS评分､入院收缩压､纤维蛋白原水平偏高,mTICI分级2b ~3级比例较低,sICH比例较高,HbA1c及随机血糖正常患者比例较低,HbA1c及随机血糖均高患者比例较高(均P <0. 05)｡性别,吸烟,饮酒,既往患卒中､高血压病､高脂血症､心房颤动,入院舒张压,NLR､血红蛋白水平,闭塞血管部位,TOAST分型及发病至就诊时间两组间差异均无统计学意义(均P >0. 05)｡见表2｡

2. 4 不同随机血糖及HbA1c分组术后90 d神经功能预后比较

将单因素分析结果中P < 0. 05的因素纳入多因素Logistic回归分析｡结果显示,在调整了年龄､糖尿病､冠心病､入院NIHSS 评分､入院收缩压､纤维蛋白原､mTICI 分级及sICH 因素的影响后,HbA1c及随机血糖均高组患者术后90 d 预后不良风险是HbA1c及随机血糖正常组的2. 532倍(调整后OR =2.532,95%CI:1.148~5.586,P= 0.021)｡入院NIHSS评分､入院收缩压､mTICI 分级0 ~ 2a 级及sICH为术后90 d预后不良风险的独立影响因素(均P < 0.05)｡见表3｡

2. 5 预测分析

绘制术后在院空腹HbA1c 联合入院随机血糖预测术后90 d 预后不良的ROC 曲线,结果显示,HbA1c联合随机血糖预测术后90 d 预后不良的曲线下面积为0. 649(95% CI:0. 580 ~ 0. 719,P <0.01)｡见图1｡

3 讨论

卒中急性期患者随机血糖升高主要分为两种情况,一是既往存在的糖代谢异常,并因卒中所致的应激加重,另一种为单纯的应激性血糖升高｡上述两种形式的高血糖均可能对卒中患者再灌注治疗后的神经功能结局产生不良影响｡HbA1c 代表患者近2 ~ 3 个月的平均血糖水平,高HbA1c 与卒中患者再灌注治疗后的不良神经功能结局相关｡

本研究结果表明,HbA1c及随机血糖均高组患者血管内治疗术后90 d不良预后发生率较高｡在本研究中,HbA1c及随机血糖均高组患者高血压病和糖尿病史者比例较高,而高血压病和糖尿病是脑小血管病最重要的危险因素,二者对卒中患者再灌注治疗不良预后的影响可能与脑小血管病有关｡脑小血管病可以损害脑部对急性缺血性损伤的代偿能力,即脑血管自身调节功能,还会损害血-脑屏障通透性,增加再灌注后出血风险｡HbA1c及随机血糖均高组患者NLR相对较高,NLR将中性粒细胞的炎性破坏作用和淋巴细胞的炎症调控作用结合起来,能够综合反映机体的免疫炎性反应状态｡卒中后血糖升高可促使NLR升高,提示机体炎性破坏反应增强,进而加快缺血半暗带神经细胞死亡,影响血管内治疗的临床预后｡既往研究表明,再通治疗后缺血灶的再氧合激活,会进一步触发氧化还原机制,从而增加脑梗死体积,破坏血-脑屏障,最终引起出血转化,而高血糖可加重这一过程的损害｡此外,本研究中HbA1c及随机血糖均高组患者纤维蛋白原水平较高,血液可能处于高凝状态,易形成血栓,阻碍血管再通,或可导致血管内治疗后神经功能预后不良｡一项中国急性大血管闭塞性缺血性卒中直接动脉治疗的疗效评估研究认为,高血糖可以抑制纤维蛋白溶解,从而阻碍静脉溶栓后血管内治疗的再通｡另有研究表明,高血糖与凝血酶形成､血小板活化和纤维蛋白凝块增强相关｡虽然本研究中,3 组mTICI 分级差异无统计学意义,但HbA1c及随机血糖均高组再通不良的比例仍较高｡综合以上分析推测,HbA1c及随机血糖均高组患者不良预后发生率较高的机制可能是慢性高血糖损伤内皮细胞,导致血管舒张功能障碍和血-脑屏障受损,在此基础上,卒中等应激事件导致血糖升高,促进炎性反应､氧化应激和高凝状态形成,最终导致血管内治疗术后血管再通不良以及再灌注损伤｡本研究中,HbA1c联合随机血糖预测术后90 d预后不良的曲线下面积为0. 649(95% CI:0. 580 ~ 0. 719,P <0.01),其预测效能有待提高,这可能与未联合纳入其他影响预后的因素有关,但二者联合预测90 d预后不良仍具有一定价值｡

既往研究中未见急性卒中强化降糖(如静脉使用胰岛素等)的益处,反而可能增加患者低血糖的风险,而低血糖对卒中患者预后存在不良影响｡本研究中,无患者入院随机血糖低于4. 0 mmol / L(入院随机血糖范围为4. 3 ~ 23. 3 mmol / L)｡究其原因,一方面存在样本量少的局限性,另一方面卒中后低血糖的发生率相对较低,有研究显示,卒中后低血糖发生率约10%｡入院血糖与血管内治疗后90 d预后呈“J型”曲线,表明低血糖和高血糖都会对卒中再灌注后的预后造成不良影响,提示对于接受血管内治疗的卒中患者强化降糖可能存在风险,但积极控制血糖对术后良好预后仍是有利的,血管内治疗后24 h内通过动态监测进行积极血糖控制能够改善卒中患者的神经功能转归｡本研究结果显示,控制血糖的同时控制HbA1c水平对卒中患者血管内治疗后的良好预后也具有重要意义｡但目前指南中尚未明确血管内治疗后血糖控制范围,未来有待于进一步深入研究｡

本研究具有一定局限性:(1)患者入院随机血糖可能受进食､服药时间的影响,也可能与梗死程度有关,并不能完全反映卒中急性期血糖水平;(2)本研究为单中心回顾性研究,患者可能代表性不足,如纳入患者中,大动脉粥样硬化性脑梗死患者的比例高达69. 11%,心源性脑梗死患者的比例为26.02%,这与既往大规模调查结果有一定差异,未来有待多中心更大样本量的研究进一步深入研究｡

综上所述,同时存在HbA1c及随机血糖增高与急性大血管闭塞性缺血性卒中患者血管内治疗后90 d预后不良相关,积极进行血糖控制是有益的｡