胶质母细胞瘤(GBM)是一种无法治愈的中枢神经系统(CNS)癌症，其特征是骨髓细胞大量浸润。在外周非中枢神经系统肿瘤中发现的髓细胞靶向治疗靶点是否适用于GBM还有待进一步研究。

2024年5月23日，中山大学张弩及北京大学白凡共同通讯在Cancer Cell 在线发表题为“Distinct roles of TREM2 in central nervous system cancers and peripheral cancers”的研究论文，该研究发现外周肿瘤中关键的免疫抑制靶点，骨髓细胞上表达的触发受体-2 (TREM2)，在GBM中具有免疫保护作用。

遗传或药理学TREM2缺乏促进GBM在体内的进展。单细胞和空间测序显示，在GBM浸润的骨髓细胞中，TREM2表达下调。TREM2与GBM中免疫抑制性骨髓和T细胞衰竭特征负相关。进一步证明，在GBM进展过程中，富含CNS的鞘脂结合髓细胞上的TREM2并引发抗肿瘤反应。在临床上，髓系细胞中TREM2的高表达与GBM患者更好的生存率相关。腺相关病毒介导的TREM2过表达阻碍GBM进展并与抗PD-1治疗协同。该研究结果揭示了TREM2在中枢神经系统癌症中的独特功能，并支持癌症免疫治疗中器官特异性骨髓细胞重塑。

髓样细胞-2触发受体(TREM2)是一种髓样细胞表面受体，是多种疾病中重要的免疫信号中枢生理上，TREM2在有限数量的组织特异性髓样细胞中表达，包括中枢神经系统(CNS)的小胶质细胞(MG)，以维持细胞内稳态在病理条件下，TREM2与病变部位释放的许多配体结合，TREM2通路成为感知损伤和限制其扩散的核心。在阿尔茨海默病(AD)中，TREM2缺陷小鼠表现出MG功能和Ab斑块聚集受损TREM2中的R47H突变破坏了TREM2配体的结合能力，是人类AD的一个确定的危险因素。

然而，TREM2在癌症中的作用更为复杂。越来越多的证据表明，TREM2的表达仅限于肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)抗TREM2和抗PD-1抗体的结合在几种不同的癌症中显示出有希望的效果，包括肉瘤、结直肠癌和乳腺癌。在肝细胞癌中，TREM2是促进肿瘤还是抑制肿瘤是有争议的。TREM2的这些不同作用可能源于其配体的多样性以及随后由DAP10/12介导的细胞内信号转导机制，这些机制可能根据组织类型和状态发挥相反的下游作用。考虑到TREM2在感知环境信号和引发多种下游信号的作用，TREM2可能在TAMs的功能重编程中起关键作用。然而，TREM2将TAMs重定向到免疫抑制或防御状态的潜在机制尚未阐明。在不同的恶性肿瘤中，如何利用TREM2靶向TAMs或诱导其重编程还有待进一步研究。

机理模式图（图源自Cancer Cell ）

尽管TAMs已成为免疫治疗干预的有希望的靶点，但在几项临床试验中，与外周肿瘤相比，GBM对TAMs靶向治疗的反应并不理想，表明GBM具有独特的肿瘤微环境(TME)，与外周癌症的TME几乎没有共同特征。考虑到TAM和其他免疫细胞在GBM的发生、进展和治疗反应中有时具有相反的作用，最近的研究应用单细胞RNA测序(scRNA-seq)来解读GBM的环境和不同的TAM表型。包括肿瘤相关MG中的TGF-β，MDMs中的SDF-1/ CXCR4信号通路，CSF-1信号通路CD39和CD73外切酶和SIRPa-CD47通路，正在成为潜在的TAM靶点。迄今为止，治疗方法尚未转化为临床实践。作为TAMs的信号中枢，TREM2在GBM和其他中枢神经系统癌症中的作用尚不清楚，因为TREM2在GBM中的单细胞表达分析很少有报道。

该研究揭示了TREM2在GBM中的保护作用，以及在GBM进展过程中浸润骨髓细胞中TREM2的下调。TREM2水平升高会阻碍GBM的进展，在癌症免疫治疗中强调了分子靶点的器官特异性重塑。该研究揭示了TREM2在中枢神经系统癌症中的独特功能及其潜在的机制线索，并揭示了恢复而不是抑制TREM2的表达可能代表了GBM的疾病特异性治疗方法。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00162-4