患者病史

患者女性，36岁，7年前体检时发现甲状腺峡部结节，自诉＜1.0cm，予定期随访；

 影像检查

2022年8月25日随访时，【甲状腺B超】示甲状腺峡部结节样病灶，约20.6×11.0×27.1mm，拟TI-RADS 4A类，滤泡状肿瘤可能；双侧甲状腺弥漫性病变，双侧颈部未见明显异常淋巴结；

 细胞病理学

示怀疑甲状腺乳头状癌。

 大体形态

“左侧甲状腺”：

灰红甲状腺组织一枚，大小4.0×2.0×1.2cm，下极紧邻被膜切面见一结节，直径0.1cm，其余甲状腺灰红质软。

“右侧甲状腺＋峡部”：

灰红甲状腺组织一枚，大小4.1×4.0×1.5cm，于峡部紧邻被膜切面见一结节，大小2.0×1.8×1.5cm，切面灰白灰红、质中、界清；其余甲状腺灰红质软。

 镜下形态

峡部结节在低倍镜下的全貌，我们可以看到一个境界非常清楚的椭圆形结节

结节和正常的甲状腺组织被薄层的纤维包膜分开

清晰的纤维包膜

含有肌性血管

包膜内细胞形态相对比较一致

砂砾体样钙化灶

细胞间质有淡粉色物质沉积，肿瘤呈实心片状和团状排列，由细的纤维血管隔膜和透明胶原带隔开

纵行的小梁结构，肿瘤细胞呈多边形，细胞垂直于小梁的长轴排列

高倍镜下，胞质丰富，嗜酸性，呈明显的透明样改变。细胞核有圆形和椭圆形，磨玻璃样改变，可以看到小的核仁。细胞核增大、拉长、有核膜边集现象

可见核沟，与核的长轴平行，这些细胞核的形态有些类似乳头状癌核的特征

绿色的圈内是一个核内假包涵体：胞质内陷入胞核，形成周围有核膜包绕的圆形结构，呈嗜酸性，边界较光滑。这个视野中，也能看到肿瘤细胞周边有大量的透明样物质

左侧甲状腺的镜下观：我们可以看到滤泡内胶质明显减少，间质内有大量淋巴细胞浸润，和淋巴滤泡形成

右侧甲状腺：也是同左侧一样，符合慢性淋巴细胞性甲状腺炎的弥漫性改变

并且在这个病例，在镜下没有看到明显的核分裂象。

 免疫组化

阳性标记

1.肿瘤细胞TG弥漫+

2.Collagen IV（胶原＋）

3.CD56（＋）

4.CyclinD1（部分核阳性表达+）

5.Ki67（部分胞膜＋）

阴性标记

1.TPO（－）

2.CK19（－）

3.Galectin-3（－）

Galectin-3：滤泡细胞的恶性相关标记物（乳头状癌、滤泡癌：过表达；在良性病变中不表达或表达不明显；在滤泡性腺瘤中表达缺失）

4.HBME-1（－）

5.SYN（－）

6、CgA（－）

7、Calcitonin（－）

8、CEA（－）

9、S100（－）

免疫组化结果汇总

阳性标记：

TG（＋）、Collagen IV（胶原＋）、CyclinD1（+）、 CD56（＋）、Ki67（部分胞膜＋）

阴性标记：

CK19（－）、Galectin-3（－）、HBME-1（－）、BRAFV600E（欠理想）、TPO（－）、SYN（－）、CgA（－）、Calcitonin（－）、CEA（－）、S100（－）

 分子检测

肿瘤联合基因检测:

 最终诊断

“右甲+峡部”：透明变梁状肿瘤（Hyalinizing trabecular tumor，HTT）。

其余甲状腺组织呈慢性淋巴细胞性甲状腺炎改变。

 甲状腺透明变梁状肿瘤

甲状腺透明变梁状肿瘤在第5版WHO甲状腺肿瘤分类中属于低风险肿瘤。（低风险肿瘤是在形态和临床上介于良性和恶性肿瘤之间的交界性肿瘤。这些肿瘤有可能发生转移，但转移的发生率极低。）

定义

透明变梁状肿瘤（HTT） ICD-O code：8336/1

• 甲状腺滤泡上皮来源的一种特殊类型肿瘤，相对罕见。据估计，HTT的患病率不到甲状腺肿瘤的1%；

• 由细长或多角形细胞组成的小梁状结构，与不同数量的小梁内和小梁间透明物质混合而成。

• 1905年Rahel最初报道此病；

• 1987年Carney等首次命名并详细描述了HTT的组织学特征；

• 陷阱：细胞学中HTT的诊断率仅有8%；

• 放射性碘扫描中HTT一般呈冷结节，超声多普勒检查可见血流丰富，因此影像学常不能完全除外恶性病变。

临床特点

主要症状：

单发性、无症状肿块，可在检查时发现，患者摸到或看到颈部肿块并不常见。

少数病人呈弥漫性或多结节性甲状腺增大。

影像表现：

超声波检查和闪烁显像显示实性“冷”结节，伴异源性或超回声点。

流行病学：

好发于女性，平均年龄为50岁（范围：21-79 岁）。

唯一报告的恶性病例发生在一名28岁的男性身上。

病因学：

病因尚不清楚，有学者认为HTT的发生可能与慢性淋巴细胞性甲状腺炎和结节性甲状腺肿及放射线接触史有关。本病例也有慢性淋巴细胞性甲状腺炎的背景。

预后：

预后极好，在 119 例病例中仅有1例发生远处转移（肺转移），但在确诊5年后还存活。

大多数病变呈良性过程，应该按良性处理，随访长达48年。

很少观察到淋巴结转移。

大体形态

• 单发、实性、界清结节，包裹性肿瘤（罕见）；

• 呈圆形或椭圆形，切面呈分叶状、白色或黄色，质硬或软；

• 大小：直径0.5-7.5cm不等，半数＜3cm。

组织学形态

• 特征性的宽大小梁

• 罕见情况：小巢状

• 小梁或小巢间有纤细间质组织将其分割成条带状或分叶状

细胞结构特征

• 一般多边形或拉长状，体积中等或稍大。呈垂直于小梁轴心的方式排列。

• 胞质为程度不等的嗜酸性，细腻颗粒状，偶有透明表现；

• 细胞核呈卵圆形，与小梁长径垂直，可见核沟及假包涵体。

• 细针抽吸活检常诊断为乳头状癌，这主要基于肿瘤细胞核的特征。

• 偶尔也诊断为甲状腺髓样癌，主要因长形的肿瘤细胞和透明变物质造成误解。

核内假包涵体：胞质内陷入胞核，形成周围有核膜包绕的圆形结构，呈嗜酸性，边界较光滑。

肿瘤细胞呈簇状，或部分乳头状，可以看到核内假包涵体。

核周淡黄色圆形的胞浆小体，特殊但不特异，约1/3病例可查见

免疫组化

• TG（＋），TTF1（＋） ，Calcitonin（－）

• HBME1、Galectin 3、CK19表达不定（0-50%）

• 透明物质（基底膜样物质）：IV型胶原阳性。

• Ki-67：细胞膜的阳性反应是HTT所特有的，但仅在使用抗 Ki-67 的 MlB1单克隆抗体时，且只在室温下才会发生。

Ki67（部分胞膜＋）

分子改变

• 可显示 RET/PTC1 融合

• 未发现 BRAF 或 RAS 突变

• PAX8-GLIS3融合阳性，PAX8-GLIS1罕见。

PAX8：转录因子中的配对盒基因，位于2号染色体，对 TG、甲状腺过氧化物酶和促甲状腺素受体基因启动子起调节作用。

GLIS1-3：GLI样锌指蛋白家族的亚族

1）GLIS1 和 GLIS3 功能：作为转录激活因子

2）GLIS2 功能：以转录阻遏为主

PAX8-GLIS3基因融合 → GLIS过度表达→ 包括IV型胶原在内的细胞外基质相关基因上调→ 胶原和透明基质过度生成和沉积→ 形成间质透明样变性的特殊形态学特征；

PAX8-GLIS3 融合是 HTT 的特异性遗传改变，可作为HTT诊断的辅助标志物。

鉴别诊断

1.甲状腺乳头状癌

甲状腺乳头状癌

2.甲状腺髓样癌

• 可呈片状、巢状或梁状生长，形态多样

• 一般核仁不明显，少见核分裂象

• 细胞外间质常有淀粉样物质沉积

• 刚果红染色（＋），PAS（－）

• 神经内分泌细胞的标记CgA，SYN，CD56（＋）

• 特异性标记物CEA， Calcitonin（＋），Tg（－）

肿瘤呈实心片状和包状排列，由细的纤维血管隔膜和透明胶原带隔开。

典型特征：淀粉样物沉积

3.甲状腺滤泡性腺瘤

• 肿瘤细胞排列呈滤泡及梁状结构

• 无均质红染的透明样变区

• 完整的纤维包膜，核分裂象很少或无

• 无核沟和核内假包涵体

• 常发生出血、水肿、纤维化、钙化、囊性变等继发性改变

切面显示边界清晰的棕褐色至浅棕色病变，伴有纤维囊。存在出血、囊性改变和瘢痕形成区域。

可见腺瘤周边的纤维包膜，滤泡样的生长方式，细胞核圆形/椭圆形

4.具有乳头状癌细胞核特点的非浸润甲状腺滤泡性肿瘤（NIFTP）

NIFTP诊断标准

（1）主要标准

1）包膜完整或边界清楚；

2）滤泡状生长模式，伴:乳头结构<1%、无砂粒体、<30% 实性/梁状/岛状生长模式；

3）乳头状癌核特征（核评分2-3分）

大小和形态——核增大/重叠/拥挤/拉长；

核膜不规则——轮廓不规则/核沟/核内假包涵体；

染色质特征——透明/玻璃状核；

4）无血管或包膜浸润；

5）无肿瘤坏死；

6）核分裂活性不高（每10个高倍视野下小于3个）。

（2）次要标准

1）分子检测或免疫组化检测：无BRAFV600E突变

2）无BRAFV600E样突变或其他高危突变(TERT，TP53)

对于严格按照上述标准诊断的NIFTP患者，预后良好，无需进行完全性甲状腺切除和辅助性放射性碘治疗。

5.原发性甲状腺副神经节细胞瘤

• 细胞排列成巢状，由主细胞和支持细胞混合构成，核分裂象少见。

• 表达神经内分泌标记，CgA（＋）、Syn （＋）

• S100（＋）的支持细胞围绕CgA（＋）的肿瘤生长

• Tg（－）

• 无透明样变的间质

副神经节瘤 免疫组织化学染色 表达神经内分泌标记，CgA、Syn阳性，Tg阴性

参考文献：

1.Baloch, Z.W., Asa, S.L., Barletta, J.A. et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol 33, 27–63 (2022).

2.陈杰《临床病理诊断与鉴别诊断 内分泌系统疾病》.

3.华夏病理网《甲状腺透明梁状肿瘤概述》.

4.JETTEN A M. GLIS1-3 transcription factors：critical roles in the regulation of multiple physiological processes and diseases［J］. Cell Mol Life Sci，2018，75（19）：3473-3494.

5.强子漫读系列-01-08-028-甲状腺透明梁状肿瘤.