玫瑰痤疮是在一定遗传背景基础上、多因素诱导的以皮肤免疫和血管舒缩功能异常为主的慢性炎症性疾病，临床特征包括好发于面中部的阵发性潮红、持久性红斑、毛细血管扩张及丘疹脓疱等，少数患者可出现眼部改变和鼻部为主的增生肥大。其诱发因素包括温度变化、紫外线照射、辛辣食物刺激及情绪变化等。近年来随着研究不断深入，已经有一些新药物和新技术在玫瑰痤疮治疗领域取得了临床研究成果。
一
药物治疗
1、抗微生物类：
包括四环素类(金霉素、土霉素、四环素、米诺环素、多西环素等)、大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素等)、甲硝唑、壬二酸等。1％伊维菌素乳膏是较新的药物，于2014年获批准用于玫瑰痤疮。近年一些研究针对抗微生物类药物的不良反应及耐药问题对药物剂型进行了优化。新开发的1.5%米诺环素泡沫剂、二氧化硅微囊化过氧化苯甲酰5%乳膏(benzoyl peroxide,BPO)分别于2020和2022年获FDA批准。研究使用1.5%米诺环素泡沫剂治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮(papulopu stularrosacea,PPR)可显著减少炎性皮损数目。BPO是一种有效的抗菌剂，但其局部不良反应(包括红斑、刺痛、瘙痒)较明显。微胶囊化技术将BPO隔离在预定大小和厚度的二氧化硅外壳中，在药物和皮肤之间形成可渗透的屏障，逐渐释放以控制皮肤暴露率，可以很好的降低局部不良反应发生率。
此外尚有多种抗微生物药物/剂型处于临床研究中。Siddiqui等研究表明以桉树油为内相，Tween 20为表面活性剂，在凝胶基中分散制备的米诺环素纳米乳凝胶可以显著提高给药效果，延长药物在靶区停留时间。优化后的米诺环素纳米乳凝胶的药物释放速度更快、释放量更高，不良反应更少。
沙环素(sarecyline)为四环类抗生素，因其抗菌谱窄，可能会减少微生物群破坏和耐药性。已有研究证明口服沙环素治疗成人PPR效果显著且不良反应少。沙环素目前尚未获得FDA批准，需进一步研究考察其安全性及有效性。利福昔明(rifaximin)是一种广谱抗生素，研究提示玫瑰痤疮患者小肠菌群过度增长SIBO的发生率高于健康对照组，而口服利福昔明可治疗SIBO同时改善玫瑰痤疮症状。
2、缩血管药物：
包括 α1肾上腺素受体激动剂、α2肾上腺素受体激动剂及β受体阻滞剂。其中0.5%酒石酸溴莫尼定凝胶(α2受体激动剂)、1％盐酸羟甲唑啉乳膏(α1受体激动剂)已获得FDA批准用于玫瑰痤疮。其他潜在药物包括：第莫洛(timolol)为非选择性β受体阻滞剂。Tsai等临床研究表明0.5%第莫洛温敏凝胶对毛细血管扩张和红斑疗效较为显著，平均改善率分别为50%和41.38%，而对炎性丘疹和脓疱治疗效果无统计学差异。相关机制可能在于一方面抑制血管周围平滑肌上的β肾上腺素能受体致血管收缩，另一方面诱导细胞凋亡、抑制VEGF和炎症介质表达。
羟钴胺素(hydroxocobalamin)是一氧化氮合酶(nitricoxide synthase,NOS)抑制剂，通过抑制NOS活性减缓NO诱发的血管舒张。Huang等临床研究纳入13例红斑毛细血管扩张型(erythemato telangiectatic resacea,ETR)患者，给予肌内注射羟钴胺素1～2mg，12例在注射后1小时内出现了显著的面部红斑缓解和脸颊温度降低，治疗效果维持2～6天。羟钴胺素优点是作用迅速、不良反应小，但由于其在血浆中的生物半衰期约为6天，单次给药有效时间较短，因此口服羟钴胺素可能比注射更适用于持续 控制症状。但目前关于口服羟钴胺素治疗玫瑰痤疮的有效性和长期治疗效果尚不明确，需进一步研究确定。
3、抗疟药：
羟氯喹(hyroxychloroquine,HCQ)能抑制肥大细胞胰蛋白酶的表达，并通过抑制钙激活性中电导钾离子通道(KCa3.1)介导的钙信号传导来抑制肥大细胞激活和脱颗粒。虽尚未获FDA批准，但临床已用于玫瑰痤疮治疗，常用剂量为0.2～0.4g/d，连用八周。一项多中心临床研究中58例玫瑰痤疮患者随机分为两组，分别接受为期8周的口服HCQ(200mg/次，每天2次)和多西环素(100mg/次，每天1次)治疗，结果提示 HCQ组在疗效及安全性上与多西环素组无显著差异，可作为抗生素类药物的替代选 择。
青蒿素(artemisinin,ART)是另一种潜在的玫瑰痤疮治疗方式。其相关机制可能在于一方面抑制CD+4T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的浸润，另一方面可抑制LL-37诱导的人类永生化角质形成细胞(HaCaT)中NF-kB信号通路的激活及炎症因子和趋化因子的上调(TNF-α、CCL2 、CXCL10、CCL20)。一项纳入130例患者的随机对照研究对比了外用1%蒿甲醚乳剂和3%甲硝唑乳剂治疗玫瑰痤疮的效果，结果显示给药4周后，蒿甲醚组丘疹脓疱改善效果强于甲硝唑组，两组红斑改善无显著差别，８周后蒿甲醚组维持临床缓解效果更佳。ART相关的临床研究有限，其有效性与安全性还需多中心大样本长期的临床随机对照研究证实。
4、ROS抑制剂(reactive oxygen species):
氧化应激参与玫瑰痤疮发病过程，近年一些新型药物进入临床试验。谷胱甘肽(glutathione,GSH)是人体内重要抗氧化分子。具有高脂溶性、可以穿透细胞膜并发挥抗氧化作用的改良谷胱甘肽分子(GSH-C4)被用于治疗轻中度玫瑰痤疮。30例患者连续外用8周0.1%GSH-C4乳膏，IGA评分相较于基线显著降低(2.6vs1.2)，炎性病变数量下降63%。
石斛多糖(dendrobium polysaccharide,DOP)是一种葡甘露聚糖，可以抑制氧化还原敏感通路NF-kB的激活，减少损伤引起的细胞凋亡，同时还可以降低NF-kBp65/p-NF-kBp65的表达水平，清除氧自由基，起到抗氧化作用。Zeng等的研究在LL-37诱导的玫瑰痤疮小鼠模型上验证了DOP可有效改善红斑症状，但尚未有相关的临床研究进一步证实DOP的有效性。
半胱氨酸化合物(N-Succinyl-S-farnesyl-L-cys-teine,SFC)具有抗炎、抗氧化和皮肤保护作用。近期的一项临床研究纳入10例患者，局部外用3%SFC凝胶(每日2次)，4周后70%的患者红斑减轻，平均炎性皮损计数减少了近50%。其机制可能与SFC抑制LL-37和Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)诱导的炎症有关。但目前半胱氨酸及其衍生物相关临床研究报道较少且规模较小，仍需多中心大样本长期的临床随机对照研究证实其在玫瑰痤疮治疗中的有效性和安全性。
5、JAK抑制剂：
JAK/STAT信号通路与TLR2的信号传导机制及活性氧诱导的氧化应激系统交叉，在炎症性疾病发病过程中起作用。托法替尼(tofacitinib)是JAK/STAT抑制剂。Sun等临床研究纳入了 21例患者(其中12例为ETR，9例为PPR)，予起始剂量5mg的托法替尼，每日2次，症状好转后减量至隔日5mg，结果提示21例患者症状均明显缓解。另有使用托法替尼(5mg/d,每日2次,服用6周)治疗类固醇诱导的玫瑰痤疮成功的病例报道。然而Neumann等报道一例溃疡性结肠炎患者在托法替尼治疗期间出现了肉芽肿性玫瑰痤疮样皮炎，具体原因尚不明确。
另有报道显示口服20周(100mg/d)高选择性JAK抑制剂阿布罗替尼(abrocitinib)治疗肉芽肿性玫瑰痤疮有效，且不良反应小。JAK抑制剂在玫瑰痤疮治疗中的安全性和有效性仍需进一步临床研究证实。
6、瞬时受体电位香草酸受体拮抗剂(TRPV antagonist)：
TRPV离子通道激活导致降钙素基因相关肽(calcitoningene related peptide,CGRP)和P物质增加，在玫瑰痤疮神经源性炎症中发挥作用。TRPV-1拮抗剂辣椒平(capsazepine)可减少玫瑰痤疮LL-37、TNF-α、IL-1α、IL-8β、IL-8和PAR2等神经炎症介质的表达。已有临床试验评估了外用TRPV-1拮抗剂Asivatrep(0.1%％或0.3%或1%乳膏)对玫瑰痤疮的疗效和安全性，但试验结果尚未公开。
7、生物制剂：
司库奇尤单抗(secukinumab)是一种重组人单克隆IgG1/k抗体，能够特异性结合IL-17。在PPR、ETR及肥大增生型(rhinophyma)玫瑰痤疮患者皮肤中，Th1和Th17活性及其特征因子干扰素γ和IL-17均显著升高，提示IL-17可能是治疗玫瑰痤疮的靶点。Kumar等研究中17例中重度PPR患者接受了每周300mg司库奇尤单抗皮下注射，持续5周后减量至每月300mg，持续2个月，16周后患者丘疹脓疱计数显著减少，而红斑改善不明显，提示司库奇尤单抗对于中度至重度PPR具有较好疗效。但目前样本量较小，且没有与安慰剂及其他常规治疗玫瑰痤疮药物的对比，还需要进行更大规模的随机对照研究。
8、其他抗炎及抗血管生成药物：
沙利度胺(thalidomide)是谷氨酸衍生物，能够抑制促炎细胞因子和VEGF的产生。体外研究提示，沙利度胺能抑制TNF-α诱导HaCa细胞NF-kB信号通路激活，并降低促炎细胞因子的表达。在玫瑰痤疮样炎症小鼠模型中，沙利度胺一方面可使皮肤内募集T细胞、肥大细胞及巨噬细胞的关键趋化因子CCL3、CCL5和CCL20的mRNA水平显著下调，另一方面抑制VEGF表达减少皮肤血管生成。Kang等研究发现沙利度胺还能够抑制间充质细胞标志物Vimentin的阳性表达，从而抑制玫瑰痤疮纤维化过程。提示沙利度胺可能对于治疗玫瑰痤疮鼻部为主的增生肥大及肉芽肿有治疗潜能。已经有病例报道通过口服沙利度胺联合局部外用吡美莫司治疗顽固性肉芽肿型玫瑰痤疮有效，具体应用前景还需更多临床试验证明。
氨甲环酸(tranexamic acid,TXA)是一种纤溶酶抑制剂，已有临床研究表明，局部外用150mg/5ml或5%～10%TXA溶液对ETR具有较好的疗效。其相关机制可能与TXA能降低先天免疫相关基因(TLR2、KLK5 、Camp)表达水平、抑制LL-37诱导的CD4+T细胞浸润和T细胞分化、降低IL-6和TNF-α和金属基质蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-9的表达以及通过减少CD31+细胞数量和下调VEGF表达水平抑制血管生成有关。Kwan等报道一例经口服抗组胺药、外用甲硝唑及595nm脉冲染料激光治疗3个月后无效的玫瑰痤疮患者，接受口服40mg/d普萘洛尔、50mg/d米诺环素及250mg/dTXA联合治疗一个月症状显著改善。Daadaa等研究表明皮内注射TXA(5mg/ml)治疗ETR有效。相较于 常用于治疗ETR的脉冲染料激光(pulsed dye laser，PDL)或强脉冲光(intense pulsed light,IPL)， 外用TXA可能是一种安全有效且低成本的新治疗选择。
二甲双胍(Metformin)通过mTORC1信号通路抑制VEGF表达降低微血管密度，并直接与MMP-9结合导致其降解发挥抗血管生成作用。另一方面通过激活AMPK、抑制线粒体复合体I发挥抗氧化作用，此外，二甲双胍还具有抗纤维化作用。Li等在小鼠模型上验证了二甲双胍治疗玫瑰痤疮的疗效，但尚缺乏临床试验证明其有效性。
氨氧化细菌喷雾剂(Nitrosomonas eutropha topical spray B244)是一种微生物制剂，不仅可以产生亚硝酸盐(具有抗菌特性)和一氧化氮(调节炎症的信号分子)，也能改善皮肤微生物群，或许可解决抗生素耐药问题。一项在轻中度玫瑰痤疮患者(n=122)中进行的随机对照研究发现，连续局部外用8周B244后，IGA相较基线改善的比例高于载体对照组(69.9%vs56.7%)。
此外，帕罗西汀、锰卟啉衍生物BMX-010、磷酸二酯酶4抑制剂罗氟米司特、硫酸乙酰肝素类似物(HSA)、氨基丁酸门控氯化物(GABA-C1)通道抑制剂、依瑞奈尤单抗等也被认为具有治疗玫瑰痤疮潜力，但相关报道较少或存在争议，有待进一步研究开发。
二
光电治疗
既往研究中用于玫瑰痤疮的光电治疗主要包括IPL、PDL、磷酸钛钾激光(KTiOPO4，KTP)、1064nm长脉冲钕钇铝石榴石(Neodymiumdoped yttrium aluminum garnet,Nd:YAG)激光、CO2激光或铒激光(Erbium laser)、可见光：发光二极管光源(light emiting diode,LED)、射频(radio frequency,RF)、光动力疗法 (photodynamics therapy,PDT)等。
1、射频治疗：
通过热效应促进毛囊皮脂腺多种细胞因子的分泌，降低毛囊皮脂腺微生物含量，缓解局部皮肤炎症，具有作用于深部组织、表皮损伤小的优点。Wang等使用非绝缘微针射频(non-insulated fractional microneedle)治疗难治性神经源性玫瑰痤疮及肉芽肿型玫瑰痤疮获得了良好的疗效(脉宽110ms，深度2.5mm，能量6～12W)，可直接作用于深部血管，减少血管数量从而控制红斑、缓解炎症、减轻水肿、促进胶原重排。
侵入性短脉冲双极射频(invasive pulsedtype bipolar radiofrequency,IPBRF)仅影响射频区域，在能量足够的情况下损伤小。Jung等使用IPBRF治疗玫瑰痤疮患者(n=31)面部红斑(频率2mHz，深度1.5mm)，2～5次治疗后IGA及PGA评分较基线明显改善。
短波射频(shortwave radio frequency，SWRF)通过涡流的形成和经皮离子导入增加局部血氧供应，缓解炎症并修复皮肤屏障。Wang等使用0.5W(27.3MHz)SWRF治疗ERT患者结果显示，单次治疗红斑改善率为57.1%，而持续治疗(10次)表现出更持久的整体评分改善。临床上，药物联合射频治疗很可能为玫瑰痤疮患者提供更大的获益。
2、577nm近黄光激光(pro-yellow laser)：
血红蛋白吸收率高，且热效应可减少局部蠕形螨定植。Mo-hamed等采用577nm近黄光激光治疗20例PPR患者(能量12～16J/cm2，脉宽20～26ms)及22例ETR患者(能量12～16J/cm2，脉宽20～26ms)，结果显示60%患者在接受单次治疗后症状显著改善。Temiz等纳入34例玫瑰痤疮患者，予577nm近黄光激光治疗(能量20J/cm2 ，脉宽42～46ms)后发现患者面部每平方厘米蠕形螨密度由(18.1±10.7)cm2降至(10.2±7.9)，具有统计学差异。近黄激光具有疼痛程度低、血红蛋白吸收率高、对黑色素和 H2O吸收率低等重要优点，且没有结痂、变色或永久性疤痕组织形成等不良反应。
3、5-氨基乙酰丙酸光动力疗法(5-aminolevulinic acid photodynamic therapy,ALA-PDT)：
外源性ALA可以选择性地进入毛囊皮脂腺单位并转化为光敏性原卟啉IX(protoporphyrin IX)，后者在635nm的红光下产生自由基(如活性氧)，从而抑制微生物的生长并调节局部炎症反应。已经有临床研究报道ALA-PDT治疗玫瑰痤疮有效，其中治疗PPR的有效率达65%。近期Yang等对比了ALA-PDT与米诺环素治疗玫瑰痤疮的疗效和安全性，41例患者被随机分配接受3～５个疗程ALA-PDT(5%ALA乳膏，能量30mW/cm2)或口服米诺环素8周(100mg，每日1次)，结果提示ALA-PDT改善丘疹炎性病变的有效性不低于米诺环素，但未能显著改善红斑毛细血管扩张。
4、超声治疗：
超声广泛应用于诸多皮肤疾病治疗，可抑制过表达的MMPs从而发挥抗炎作用。微聚焦超声(microfocused ultrasound,MFU)可通过微凝固区将热传导到真皮深层。Schlessinger等使用单次MFU治疗ETR患者(n=91)结果表明，91.3%患者在治疗后90天CEA评分变化大于1分，治疗效果持续长达1年。目前相关临床研究较少，有必要进行更大型的随机对照研究。
双频超声(dual Frequency ultrasound，DFU)可以向目标组织提供精细的能量而不会造成过度的热损伤。Kim等使用DFU(1.0W/cm2)治疗ETR患者(n=26)，每周一次，连续四周后TEWL和红斑指数的平均下降幅度分别为5.37±13.22和39.73±44.21。由于超声波具有声透作用，可增加表皮屏障的通透性，与局部药物的联合治疗或许可以发挥协同作用，有待进一步临床试验探究。
三
注射治疗
1、肉毒毒素(Botulinum toxin,BTX)：
BTX一方面能够通过切割突触小体相关蛋白(synaptosome associated protein,SNAP)和囊泡相关膜蛋白(synaptic vesicle associated membrane protein,VAMP)阻断乙酰胆碱从皮肤血管周围自主神经末梢的释放，从而减少玫瑰痤疮神经源性炎症；另一方面也能抑制P物质和CGRP的释放。研究表明BTX可抑制肥大细胞脱颗粒，缓解玫瑰痤疮样炎症。注射BTX治疗玫瑰痤疮顽固性红斑和潮红的安全性和有效性已经得到了较多临床研究证明，但仍需更大样本量的研究来确定BTX的注射剂量、注射频率等问题。
2、富血小板血浆(platelet rich plasma,PRP)：
它的抗炎作用主要是通过破坏NF-kβ信号传导介导的。此外，它还抑制环氧化酶(Cox-1，Cox-2)和前列腺素(PGE2)的产生。Choz等研究纳入40例玫瑰痤疮患者，予右侧面部注射PRP(A组)，左侧注射血小板不良血浆(B组)。六次治疗后A组所有患者症状均明显改善，而B组改善率仅50%，皮肤活检提示PRP治疗后炎症细胞明显减少，核因子kappaβ表达显著降低。该研究评估了PRP治疗玫瑰痤疮的有效性，有待进一步研究明确其作用机制及大样本临床试验验证其疗效。
四
膳食因素
热食、辛辣、含肉桂醛食物和酒精与玫瑰痤疮病情发生与进展有关。皮肤可以受到胃肠道微生物群的影响，且胃肠道疾病是玫瑰痤疮常见的合并症，肠-皮肤轴之间的复杂关系也是玫瑰痤疮研究的热点之一。饮食干预亦可能成为玫瑰痤疮治疗的新方向。
地中海饮食模式(mediterranean like diet,MD)的特点是大量摄入水果蔬菜、全谷物、鱼类，适度饮酒，少吃红肉，对炎症性皮肤病具有缓解作用。潜在机制可能是来自MD的多种营养素(包括多酚等)与调节肠道微生物群、抗氧化和抗炎作用有关。在一项前瞻性队列研究中，3496名参与者分为低、中、 高程度坚持地中海饮食模式组，随访1～4年，观察到坚持MD程度与发生玫瑰痤疮的风险呈负相关，提示MD可以降低非超重个体发生玫瑰痤疮的风险。
N-3多不饱和脂肪酸(N-3 polyunsaturated fatty acids,N-3PUFAs)是一种必需脂肪酸，具有免疫调节、神经保护作用和抗炎特性。N-3PUFAs能显著下调玫瑰痤疮样皮炎TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA水平、抑制中性粒细胞浸润、肥大细胞脱颗粒及CD4+T细胞的浸润，并且通过下调TLR2/MyD88/NF-kB通路抑制皮肤炎症。一项随机对照研究报道，与安慰剂相比，口服补充N-3PUFAs可改善眼部玫瑰痤疮干眼症状。
五
小结
玫瑰痤疮是多因素导致的顽固性炎性皮肤病，目前的治疗方法相对有限，很多患者对现有的治疗方式反应不佳或经常复发。随着玫瑰痤疮发病机制的研究进展，一些新的干预措施出现并试用于临床。
其中1.5%％米诺环素泡沫剂及5%微囊化过氧化苯甲酰已于近年获得FAD批准用于玫瑰痤疮治疗，羟氯喹、沙环素超适应症在临床运用，其余临床试验中的新型药物及技术有待于更多大样本的临床研究证实其临床应用潜力。此外，有必要进行更多对照研究来评价不同治疗方式对不同亚型玫瑰痤疮的有效性，以确定对患者最有价值的治疗方法。
参考文献：
1.孟潇琦,刘亭微, 许阳等.玫瑰痤疮治疗研究新进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2024,6(40):450-456.
2.中华医学会皮肤性病学分会玫瑰痤疮研究中心,中国医师协会皮肤科医师分会玫瑰痤疮专业委员会.中国玫瑰痤疮诊疗指南(2021版)[J].中华皮肤科杂志2021,54(4):279-288.
3.刘乙萱,姜沛彧,刘韵祎等.玫瑰痤疮神经源性炎症及肉毒毒素治疗相关机制的研究进展[J].中华皮肤科杂志，2022,55(6):552-554.
4.其他文献略。