H3 K27M突变存在于大多数弥漫性中线神经胶质瘤 (DMG) 中，其中包括位于中枢神经系统中央区域（如脑干和丘脑）的肿瘤。这是一种侵袭性非常强的肿瘤，大部分患者是儿童，诊断后平均中位生存期为一年。因为肿瘤的位置，手术十分困难，目前的标准治疗为放疗，还没有其他证明有效的系统性疗法。

H3 K27M是编码组蛋白H3的基因上发生的突变。这种突变几乎只出现在神经胶质瘤，意味着该肿瘤源于神经胶质细胞。含有H3 K27M突变的神经胶质瘤的组蛋白H3会发生变化，阻止一些位点的甲基化，并导致H3 K27M三甲基丢失（H3 K27me3-loss），从而改变众多基因的表达。这是一个驱动突变，与不含此突变的肿瘤相比，侵袭性更强， 预后更差。复发几乎不可避免， 亟需新疗法满足临床需求。

近日，来自众多医院的研究者在 Journal of Clinical Oncology 上共同发表了题为 ONC201 (Dordaviprone) in Recurrent H3 K27M–Mutant Diffuse Midline Glioma 的文章， 分析了四个临床试验和同情用药项目中50位H3K27M突变患者使用ONC201单药治疗的效果和副作用，证明了ONC201单药疗法对复发性 H3 K27M 突变 DMG有良好的耐受性，并表现出持久的有意义临床疗效。

ONC201是一个可以通过血脑屏障的多靶点小分子药物，已知的靶点是DRD2/3和ClpP。这两个蛋白均被认为在复发性胶质母细胞瘤中产生作用。在ONC201针对复发性胶质母细胞瘤的临床试验中，研究者发现几位H3 K27M突变的患者在接受ONC201后有非常好的疗效。在之后的开放标签研究中，ONC201对于H3K27M突变中线胶质瘤的儿童和成人患者有疗效。因此，作者对五项开放标签研究进行综合分析，以确定ONC201在复发性、非脑桥和非脊髓 H3 K27M 突变 中线胶质瘤患者中的安全性和有效性。

在这些开放标签临床试验中，进入本分析的患者患有复发性和/或进展性 H3 K27M突变神经胶质瘤，年龄2 岁及以上， KPS/LPS ≥60，距最近一次放射治疗(RT) 90天以上，基线扫描三天前服用稳定或减少剂量的皮质激素。有DIPG、软脑膜扩散、脑脊液扩散或原发性脊柱肿瘤的患者被排除。

成人接受开放标签 ONC201（625 毫克）口服胶囊（125 毫克/胶囊）。儿童剂量根据体重调整（假设成年人体重70kg，指数3/4，四舍五入至最接近的胶囊数量。给药频率（每周一次或每三周一次）和治疗周期（3-4 周）取决于各个研究设计。患者接受治疗至少到疾病进展（ RANO-HGG 标准）。

入组标准

根据RANO-HGG 标准， 总体反应率(ORR) 为 20%（95% CI，10.0 至 33.7），包括 1 例 完全缓解(CR) 和 9 例部分缓解(PR)；疾病控制率 (DCR = CR + PR + SD)为40%（95% CI，26.4 至 54.8；疾病稳定SD，n=10）。中位缓解持续时间(DOR)为 11.2 个月，中位

至缓解时间(TTR) 为 8.3 个月，具体病例见下表。

患者应答

入组的50位病人中，49例在治疗期中出现了不良事件(TEAE)。最常见的是疲劳 (n=23, 46.0%)、恶心 (n=18, 36%) 和头痛(n=16, 32.0%)。60%患者出现治疗相关的不良事件 (TR-TEAE)，包括疲劳 (n=16; 34.0%)、恶心 (n=9; 18.0%)和淋巴细胞计数减少（n=14；28.0%）。大多数患者不良反应最高为 1-2 级 (n=20)；在 10 名患有 3 级 TR-TEAE 的患者中，仅发生在 > 2 例患者中的 TR-TEAE 为疲劳（n=5；10.0%）。没有4 级 TR-TEAE 或治疗相关死亡发生。

治疗相关不良反应

本试验是对几个开放标签试验的汇总分析，数据并非来自随机、安慰剂对照试验，因此无法给出很好的PFS和OS比较。与此同时，H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤是近期才被定义的亚型，因此缺少历史数据可以与当前数据进行比较。本试验中的大多数患者（94.0%）H3K27M突变是IHC检测确认，无法区分H3.1 和 H3.3突变。之前研究发现，H3.3突变有可能缩短儿童患者的生存期，但有可能延长成人患者的OS。

总的来说，弥漫性中线胶质瘤目前还没有有效的系统治疗，本研究报道了第一个对H3 K27M 突变型弥漫中线胶质瘤有临床疗效的单药治疗，值得后续进一步临床研究。目前，针对H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤的双盲、安慰剂对照三期临床试验（ACTION）正在入组患者，具体地点可见https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05580562。