尽管癌症的发生和发展通常与体细胞突变的积累有关，但大量的表观基因组改变是肿瘤发生和癌症易感性的许多方面的基础，这表明遗传机制可能不是恶性转化的唯一驱动因素。然而，是否纯粹的非遗传机制足以启动肿瘤发生，而不管突变是未知的。

2024年4月24日，法国蒙彼利埃大学 A.-M. Martinez1、G. Cavalli共同通讯在Nature在线发表题为“Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate”的研究论文，该研究表明Polycomb成分的短暂缺失导致了表观遗传癌症的命运。

遗传、表观遗传和环境输入是紧密交织在一起的，因此很难将它们各自对细胞命运决定的贡献分开，而表观遗传重编程是肿瘤可塑性和适应性的主要贡献者。近几十年来，大规模项目扩大了已知的影响表观遗传因子的癌症相关基因突变库，包括染色质重塑和修饰因子，它们调节组蛋白标记、DNA甲基化、micro-RNAs和3D基因组折叠，证实了表观遗传畸变在血液病和实体恶性肿瘤病因学中的作用。事实上，表观遗传修饰被用作生物标记物，并成为肿瘤治疗中表观遗传修饰药物的靶标。因此，肿瘤发生与遗传和表观遗传决定因素有关。

人类癌症的几个特征可能是通过表观基因组失调获得的，这一事实表明，表观遗传改变在癌症转移进展中起着因果作用。在一些儿科癌症中，如后窝室管膜瘤，检测到的突变数量较少，这与表观遗传改变可能驱动肿瘤发生的可能性一致。这些观察结果表明，癌症不仅仅是DNA突变的结果，但纯粹的非遗传重编程机制是否足以启动肿瘤发生仍然是一个悬而未决的问题。

短暂的PRC1缺失足以引发肿瘤（图源自Nature ）

Polycomb group (PcG)蛋白是形成两类主要复合物Polycomb repression Complex 1和2(分别为PRC1和PRC2)的表观遗传因子，从果蝇到人类都高度保守，并在整个发育过程中通过抑制发育基因在细胞记忆中发挥关键作用。PcG失调导致细胞命运改变、发育转变，并与癌症相关。PRC2沉积H3K27me3抑制标记，而PRC1在果蝇中包含PH、PC、PSC和SCE亚基，负责H2AK118Ub沉积。与哺乳动物中发现的冗余性相比，果蝇中大多数PcG成分是由单个基因编码的，这使得该系统更容易用于功能研究。

该研究证明了Polycomb蛋白介导的转录沉默的短暂扰动足以诱导果蝇不可逆地转变为癌细胞的命运。这与驱动肿瘤发生的基因的不可逆抑制有关，包括JAK-STAT信号通路成员和zfh1，ZEB1癌基因的苍蝇同源物，其异常激活是Polycomb扰动诱导肿瘤发生所必需的。这些数据表明，在没有驱动突变的情况下，Polycomb蛋白的可逆耗竭可以诱发癌症，这表明肿瘤可以通过表观遗传失调出现，导致细胞命运改变的遗传。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07328-w