Hey guys，肢端脱皮综合征（APSS）是一种导致手和脚皮肤无痛脱皮的皮肤病。APSS被描述为由TGM5（转谷氨酰胺酶5）基因的常染色体隐性突变引起，而CSTA（胱抑素A）基因的突变频率较低。APSS通常从出生时开始，但也可能在以后的生活中首次出现。常见的症状是瘙痒、发红、糜烂，有时还有水泡，皮肤愈合后不会留下疤痕。湿度和摩擦是常见的加重因素，使APSS在临床上难以与局限性单纯性大疱性表皮松解症（EBS）区分开来。其他常见的鉴别诊断是掌跖角化病和过敏性接触性皮炎。由于APSS的病程相对较轻，因此存在相当大的诊断不足风险。此外，由于APPS无法治愈，治疗是通过软化皮肤和防止摩擦来缓解症状。
APSS
病例报告
患者1：
一名23岁的男子在1岁时被儿科医生和皮肤科医生诊断为局部EBS。症状包括水泡、裂缝和穿着袜子或鞋子时的疼痛。患者直到16岁时才接受治疗，当时他因性交后阴茎皮肤发红、肿胀和疼痛而咨询儿科医生。体格检查显示皮肤没有变化，并进行了癣培养。他被转诊给皮肤科医生，医生诊断皮肤问题为龟头念珠菌，并用氢化可的松和咪康唑乳膏治疗，没有随访。该患者在18岁时再次被转诊到作者科室，因为他手脚正面和背面都有水泡和脆弱的皮肤，因此获得了免除他服兵役的医疗证明（图1）。
图1
建议在手掌和足底皮肤注射A型肉毒毒素作为减少汗液和缓解问题的治疗选择。2018年至2023年间，在双手手掌和手指的正面和背面共进行了5次肉毒毒素注射（Allergan，BOTOX；中位剂量358 U[IQR 340-386]）。患者放弃了足部治疗。肉毒毒素治疗被认为是有帮助的，主要是防止会引起伤口和疼痛的水泡的发生（图2）。2023年，该患者要求进行基因咨询，因为他和他的伴侣正在进行父母计划，担心他们的后代患遗传疾病的风险。
图2
患者2：
一位51岁的女性在3岁时在作者科室被诊断为局限性单纯性大疱性表皮松解症。她手掌和足底的伸肌和屈肌部位出现水泡和小泡，夏季病情加重。在这个年龄段，外抹了维生素E（二-α-生育酚醋酸酯），每次10滴，每天3次，总剂量为400 IE/天，但在3个月的随访中没有效果。19岁时，患者在一家杂货店工作，由于摩擦增加，手掌和手指的皮肤反复出现水泡。随着症状的持续，她向皮肤科医生寻求帮助，医生诊断她患有寻常报春过敏性接触性皮炎，并用丙酸氯倍他索乳膏治疗。直到2023年，她才进一步联系，因为她担心当时18岁和20岁的两个孩子的后代，并希望获得基因咨询。她还描述了分娩后的困难，因为伤口和皮肤缝合延迟，导致她第二次分娩时进行了剖腹产。她的孩子没有症状，但她仍然抱怨皮肤剥落和远端皮肤侵蚀加剧（图3）。
图2
结果
患者血液样本的遗传分析包括一个由26个与EBS相关的基因组成的小组。该分析还包括序列基因变异的检查以及拷贝数分析。每个基因的靶区包括编码外显子和外显子-内含子边界的±20个碱基对。此外，使用Illumina NovaSeq 6000平台的小组包括非编码和调节变体以及临床相关的非编码变体。遗传分析显示，患者1和2为TGM5 c.337G>T，p.（Gly113Cys）杂合子，TGM5 c.763T>c，p.（Trp255Arg）杂合子。没有可供分析的亲本样本，也没有确定变体的阶段（转录本：NM_201631.4汇编：GRCh37/hg19）。根据ACMG指南，在这2名患者中发现的两种变体均被归类为致病性。分析还揭示了患者1中与常染色体隐性表皮大疱相关的EXPH5基因杂合变体（EXPH5 c.959C>a，p.（Ser320*）[转录本：NM_015065.3组装：GRCh37/hg19]）。尽管本病例没有确定变异的阶段，但进行的基因分析结果和临床图片被认为足以进行诊断。
APSS
讨论
区分APSS和局部EBS是一个临床挑战。医疗保健专业人员应该意识到，APSS患者可能会因皮肤摩擦引起的身体其他部位（如生殖器或四肢远端）的不明症状而寻求医疗帮助。因此，根据APPS的症状可能并不总是局限于手和脚。手和脚上反复出现水泡和皮肤剥落，没有特应性病史的患者应接受基因咨询和检测。基因调查应包括用于TGM5/CSTA基因突变分析的样本，以及根据定位EBS的相应基因进行突变的样本。在我们的2名无关患者中检测到TGM5基因的相同变体组合。这表明TGM5 c.763T>c，p.（Trp255Arg）突变可能是一种创始变体，一种由于在瑞典北部的单个祖先或少数祖先中存在该变体而高频观察到的致病变体。TGM5 c.337G>T，p.（Gly113Cys）先前已在许多肢端剥落皮肤综合征患者中检测到，并被认为是欧洲人群中的创始变体。在gnomAD v2.1.1数据库中总共检测到78例TGM5 c.763T>c，p.（Trp255Arg），其中49例在瑞典遗传祖先组中检测到。这2例病例的经验表明，在APSS中，手和脚的皮肤正面和背面都可能受到影响，而在局部EBS中，皮肤脆弱性主要位于手掌和足底。需要更多的病例系列来确认这一发现是否真的对APSS的诊断有意义。
图：APSS VS EBS
虽然APSS没有有效的治疗方法，但推荐的局部或全身性角膜溶解药物很少有帮助。多汗症通常被描述为加重APSS的症状。据我们所知，这是肉毒毒素成功治疗APSS的首次描述。这种治疗的基本原理是因为它能有效减少多汗症。肉毒毒素治疗也被描述为可以减轻局部EBS和先天性肥厚的疼痛和起泡症状，与APSS具有共同的临床特征。因此，当局部治疗不成功时，手掌和脚上的肉毒毒素治疗可能是APSS患者的一个好选择。
参考文献
1. Stjernbrandt AL, Burstedt M, Holmbom E, Shayesteh A. Acral Peeling Skin Syndrome: Two Unusual Cases and the Therapeutic Potential of Botulinum Toxin. Acta Derm Venereol. 2024 Apr 9;104:adv24305. doi: 10.2340/actadv.v104.24305. PMID: 38590258.