慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）是一种骨髓增殖性肿瘤，其特征性标志是Ph染色体及BCR-ABL融合基因。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是CML的一线治疗药物，然而耐药性的产生降低了TKI的疗效。因此，发现新型的有效的化疗药物对于CML的治疗至关重要。

研究表明香豆素衍生物可以抑制恶性肿瘤生长并诱导肿瘤凋亡。在多药耐药的癌细胞中，香豆素衍生物能够破坏微管结构，从而导致细胞周期停滞。但是，关于香豆素衍生物对CML的影响还知之甚少。

空军医科大学 Xingbin Hu/Mingkai Li/ Wen Yin教授团队在本刊发表了题为“A novel coumarin derivative DBH2 inhibits proliferation and induces apoptosis of chronic myeloid leukemia cells”的研究论文，揭示了香豆素衍生物DBH2在治疗耐药性CML方面的潜力。

1. 香豆素衍生物对CML细胞的抗增殖活性

作者团队合成了6种新型香豆素衍生物，并检测了这些化合物对CML细胞 K562和TKI耐药株（K562R）细胞的抑制活性。香豆素衍生物对K562和K562R细胞的生长显示出显著的抑制效果。其中DBH2化合物表现出最强的抑制活性，其IC50值分别为36.32 μg/mL和38.79 μg/mL。与多柔比星相比，DBH2对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和造血干/祖细胞（HSPCs）的细胞毒性减少。此外，K562R细胞对伊马替尼产生了耐药性 （表1）。

表1 香豆素衍生物对人类细胞增殖的影响

2. DBH2化合物诱导CML细胞凋亡

诱导凋亡是抑制白血病细胞恶性增殖的有效方法，因此作者团队检测DBH2化合物对 K562细胞凋亡的影响。结果显示，DBH2处理可以诱导细胞凋亡，早期凋亡、晚期凋亡和坏死细胞比例上升。此外，DBH2处理还诱导G2/M期阻滞。这些结果表明DBH2通过促进G2/M期阻滞和凋亡，从而抑制CML细胞活力（图1）。

图1  DBH2化合物诱导K562细胞凋亡和细胞G2/M期阻滞

3.DBH2化合物靶向转基因小鼠骨髓细胞

与野生型小鼠相比，DBH2处理更易引起SCL-tTA-BCR/ABL转基因小鼠（模拟CML）骨髓细胞凋亡（图2）。这一证据表明，DBH2更易靶向病理细胞而非健康造血祖细胞的凋亡。

图2  DBH2化合物诱导BCR-ABL转基因小鼠骨髓细胞凋亡

4.DBH2化合物与伊马替尼在体内抑制CML的协同作用

DBH2与伊马替尼联合使用时可显著诱导凋亡，并且联合治疗延长了模型小鼠的存活期（图3）。该组合显示出抑制CML发展的潜力，表明DBH2是伊马替尼治疗CML的潜在搭档。

图3 DBH2与伊马替尼（IM）联合治疗对体外BCR-ABL转基因小鼠骨髓细胞和体内白血病发展的影响

5.DBH2抗白血病活性的分子机制

作者团队进一步研究表明DBH2化合物促进骨髓细胞凋亡，靶向CML患者来源的白血病干细胞（LSCs），并抑制STAT3和STAT5的表达（图4）。

图4  DBH2通过靶向白血病干细胞和STAT通路促进细胞凋亡

此外，Caspase-3介导了DBH2在CML细胞中诱导的凋亡（图5），DBH2提高了细胞内Caspase-3的底物——PARP1和ROCK1的水平，这些结果揭示了DBH2驱动CML细胞凋亡的可能机制（图6）。

图5 Caspase-3介导DBH2化合物诱导的白血病细胞凋亡

图6 DBH2化合物上调K562细胞中PARP1和ROCK1表达

总之，香豆素衍生物在TKI敏感和耐药CML细胞株中均降低了细胞活力，联合使用DBH2与伊马替尼可以抑制小鼠模型中的CML的发展。这些研究发现凸显了香豆素衍生物DBH2在CML中，尤其在耐药性CML中的治疗潜力，这为耐药性CML的治疗提供了新的思路。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222002422

引用这篇文章：

Xin J, Zhang H, Yin D, et al. A novel coumarin derivative DBH2 inhibits proliferation and induces apoptosis of chronic myeloid leukemia cells. Genes Dis. 2023;10(2):596-607.