摘要：目的 探讨定量脑电图参数对重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SaSAH)患者发病后90 d预后预测的可行性｡ 方法 前瞻性连续纳入2022年9月至2023年9月河南省人民医院神经外科重症监护室(NSICU)收治的SaSAH患者,收集患者的基线资料,包括年龄､性别､病史(高血压病､糖尿病､冠心病､卒中)､吸烟史､饮酒史､动脉瘤位置(前循环､后循环)､手术方式(开颅手术､介入手术､复合手术)､入院Hunt-Hess分级､格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分､急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分､蛛网膜下腔出血早期脑水肿评分(SEBES)､入NSICU后首次随机血糖､乳酸水平及NSICU住院时间｡所有患者入NSICU后48 h内均行定量脑电图监测,收集振幅整合脑电图(aEEG)上､下边界､95% 频谱边缘频率(SEF95)､α 变动､(δ + θ)与(α + β)功率比(DTABR)､大脑对称性指数(BSI)､光谱熵｡根据发病90 d后的改良Rankin量表(mRS)评分将患者分为预后良好(mRS评分≤2分)组和预后不良(mRS评分3 ~ 6分)组｡采用Spearman等级相关法分析SaSAH患者定量脑电图参数与mRS评分的相关性｡采用多因素Logistic回归分析法分析预后不良的相关因素,并绘制受试者工作特征(ROC)曲线以评价各指标预测患者预后不良的效能｡结果 (1)共纳入SaSAH患者72例,预后不良组47例,预后良好组25例,发病后90 d预后不良占65. 3%｡两组患者在性别､年龄､高血压病､糖尿病､冠心病､卒中史､吸烟史､饮酒史､动脉瘤位置､手术方式､乳酸水平､NSICU 住院时间方面差异均无统计学意义(均P > 0. 05);Hunt-Hess 分级､SEBES､随机血糖差异均具有统计学意义(均P < 0. 05);与预后良好组相比,预后不良组患者的aEEG上､下边界及SEF95､α变动､光谱熵更低,DTABR､BSI更高(均P < 0. 05)｡(2)Spearman等级相关分析显示,aEEG上边界(r = - 0. 41,P < 0. 01)､aEEG 下边界(r = - 0. 54,P < 0. 01)､SEF95(r = - 0. 46,P < 0.01)､α 变动(r = - 0. 53,P < 0. 01)和光谱熵(r = - 0. 39,P < 0. 01)与SaSAH患者mRS评分呈负相关,DTABR(r = 0. 52,P < 0. 01)､BSI(r = 0. 33,P < 0. 01)与SaSAH患者mRS评分呈正相关｡(3)多因素Logistic 回归分析结果表明,Hunt-Hess 分级(Ⅳ级比Ⅲ级:OR =1.203,95% CI:1. 005 ~ 1. 441,P = 0. 044;Ⅴ级比Ⅲ级:OR = 1. 661,95% CI:1. 109 ~ 2. 487,P =0.014)､SEBES(OR = 1. 647,95% CI:1.050 ~ 2. 586;P = 0. 030)､aEEG下边界(OR = 0. 687,95% CI:0. 496 ~ 0. 953;P = 0.024)､SEF95(OR = 0. 436,95% CI:0. 202 ~ 0. 937;P = 0. 034)､α 变动(OR = 0. 368,95% CI:0. 189 ~ 0. 717;P = 0.003)､DTABR(OR = 1. 324,95% CI:1. 064 ~ 1. 649;P =0.012)和BSI(OR = 1. 513,95% CI:1. 026 ~ 2. 231;P = 0. 036)是SaSAH患者预后不良的相关因素｡ROC曲线分析显示,上述7 项指标均对SaSAH患者预后不良有一定预测价值,其中DTABR预测SaSAH患者预后不良的效能最高,其曲线下面积为0. 862(95% CI:0. 761 ~ 0. 932),敏感度为85.11%,特异度为80. 00%｡ 结论 定量脑电图参数aEEG下边界､SEF95､α变动､DTABR､BSI可能对SaSAH患者的短期预后具有一定的预测价值,有待于未来多中心大样本研究进一步证实｡

世界范围动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH)的年发病率为(2 ~16)/ 10 万,且其具有致死率高､致残率高的特征｡重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血(severe aneurysmal subarachnoid hemorrhage,SaSAH)原发脑损伤重,急性脑积水､脑血管痉挛等继发性系统性并发症多,且存在较高的发生神经功能障碍和继发性脑损害的风险,预后较差｡因此在临床实践中,及时､准确地评估患者情况,监测脑功能状态对SaSAH 后续治疗及预后极为关键｡定量脑电图(quantitative electroencephalogram, qEEG)在传统脑电图的基础上量化数据进行分析可敏感､及时地反映脑功能变化,具有可重复监测､实时､无创､可床旁操作及易于识图等优势｡本研究拟初步探讨qEEG 参数对SaSAH 患者预后的预测价值,以期为SaSAH 的临床诊断和治疗提供一定依据｡

1 对象与方法

1. 1 对象

本研究为前瞻性研究(临床试验注册号:ChiCTR2300075540),拟连续纳入2022 年9 月至2023 年9 月河南省人民医院神经外科重症监护室(neurosurgical intensive care unit,NSICU)收治的100 例SaSAH 患者｡

纳入标准:(1)年龄> 18 岁;(2)入院时间在发病后24 h 内;(3)经头部CT 血管成像(CTA)或DSA确诊为aSAH;(4)SaSAH 的诊断标准参照《重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识(2015)》,即Hunt-Hess 分级≥ Ⅲ级的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者;(5)须行手术治疗｡

排除标准:(1)合并严重的心､肺､肝､肾功能障碍,预期生存期≤90 d;(2)合并其他颅脑疾病;(3)脑电监测前4 h 未停用镇静药物;(4)妊娠､哺乳期患者;(5)因中途放弃治疗出院､失访等原因致使临床资料不完整者｡

本研究方案经河南省人民医院医学伦理委员会审核批准[伦理号:(2022)伦审第(06)号]｡所有患者或其家属签署诊疗知情同意书｡

1. 2 资料收集

收集患者一般资料,包括年龄､性别､病史(高血压病､糖尿病､冠心病､卒中)､吸烟史､饮酒史､动脉瘤位置(前循环､后循环)､手术方式(开颅手术､介入手术､复合手术);收集患者入院Hunt-Hess 分级､格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分､急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(assessment of acute physiology and chronic health status Ⅱ,APACHE Ⅱ)评分､蛛网膜下腔出血早期脑水肿评分(subarachnoid hemorrhage early brain edema score,SEBES)､入NSICU 后首次随机血糖(正常范围:3. 9 ~ 6. 1 mmol / L)､乳酸水平(正常范围:0. 5 ~ 1. 5 mmol / L)及NSICU 住院时间｡

1. 3 qEEG 监测

1. 3. 1 qEEG 监测方法:所有患者于术后入NSICU48 h 内行脑电监测,采用美国Nicolet 公司生产的数字视频动态脑电图仪(Nicolet EEG)及配套脑电图量化分析软件(Study Room 5. 95. 0)｡导联安放标准遵循国际临床神经电生理联盟脑电图电极安放标准指南｡导联为双极纵联8 通道,位置为FP1､FP2､C3､C4､O1､O2､T3､T4､REF､GND(REF 为参考电极,GND 为地线),持续监测时间6 h,各导联电阻抗< 5 kΩ,采样频率500 Hz,滤波范围1 ~ 30 Hz,灵敏度70 μV / cm,时间基准30 mm / s,同时获取传统脑电信号以及量化脑电信号｡

1. 3. 2 qEEG 参数选择:选取既往研究及临床应用中较常见且Nicolet EEG 仪器及其相关分析软件可获得的参数,包括振幅整合脑电图(amplitude integrated electroencephalogram,aEEG)上､下边界､(δ + θ)/(α + β)值(delta and theta / alpha and beta ratio,DTABR)､大脑对称性指数(brain symmetry index,BSI)､α 变动､95% 光谱边缘频率(95% spectral edge frequency,SEF95)和光谱熵｡aEEG 上､下边界及带宽的变化趋势可评估患者脑功能活动状态,正常aEEG上边界为10 ~50 μV,下边界为5 ~10 μV,带宽正常;轻度异常aEEG 为上边界> 10 μV,下边界< 5 μV,带宽变宽;重度异常为下边界≤ 5 μV,带宽变窄｡DTABR是脑电活动中相对慢波功率与相对快波功率的比值,可反映脑组织缺血情况,DTABR越大,慢波频段比例越高,可提示神经功能损伤越重｡BSI 表示左右大脑半球间的不对称性,其范围为0 ~ 1,数值越接近于1,不对称性越大｡α变动是α波段功率在脑电总功率(1 ~20 Hz)中所占的百分比,用以反映脑血流和脑氧代谢情况,α变动的数值较大,提示脑血流或脑氧代谢较好,当脑缺血程度加重,脑电图显示快波减少,相对α功率减少,则α变动数值减小｡SEF95为通过对脑电信号进行频域分析得到总功率的95%以下的频率,反映脑电信号的功率分布,δ､θ等慢波所占比例越高,SEF95越低｡光谱熵可通过评估脑电波信号变化的复杂性和不规则性评估意识状态和镇静水平,取值0 ~100,数值越低,提示昏迷及镇静程度越深｡

1. 3. 3 qEEG参数提取:在记录原始脑电图的过程中,通过脑电图监测仪配备的Study Room 软件(5. 95. 0)自动提取相应的qEEG数据｡利用StudyRoom软件将传统脑电图振幅压缩整合半对数化,以缓慢的速度从0 ~100 μV输出,平均每1秒读取1次aEEG,包括aEEG上边界及下边界｡根据连续频段能量检测结果,每10 秒读取1 次数值,经脑电图仪自带分析软件自动滤波后进行分析,通过快速傅里叶转换(fast fourier transform,FFT),获得病变脑区的δ波(频率范围:0. 50 ~ 3. 00 Hz)､θ 波(频率范围:4 ~ 8 Hz)､α波(频率范围:9 ~ 13 Hz)､β波(频率范围:14 ~ 35 Hz)各频段能量值并以不同颜色标记,计算机自动计算DTABR 及BSI｡对脑电图信号进行频域和时域的半对数压缩,脑电图仪每2分钟自动提取α波变动数值,以趋势图谱形式呈现,计算机自动计算α变动数值[(最高值-最低值)/(最高值+最低值)]｡对传统脑电信号进行频域分析,将功率谱转化为频率参数,在总功率不变时,得出涵盖功率谱中95%的总功率的高边界频率,即SEF95｡记录脑电信号的动态变化,计算机通过熵运算公式和频谱熵应用程序处理计算出该段时间内的光谱熵数值｡

1. 4 影像学评分

由同一名具有5年以上工作经验且对临床结果不知情的神经放射科医师对所有患者术前最后一次CT影像阅片并评估SEBES,总评分0 ~ 4分,具体评判标准见表1｡

1. 5 预后评估及分组

根据发病90 d后的改良Rankin量表(mRS)评分评估患者预后,mRS 评分≤ 2 分为预后良好组,mRS评分3 ~ 6分为预后不良组｡

1. 6 统计学分析

采用SPSS 27. 0 统计学软件进行统计学分析｡采用Shapiro-Wilk法对数据进行正态性检验｡符合正态分布的计量资料以x- ± s表示,组间比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用秩和检验｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2 检验｡qEEG指标与发病90 d 后mRS 评分相关性采用Spearman相关性分析｡采用Spearman 相关矩阵进行共线性分析,存在共线性的评价标准定义为各变量间相关系数>0. 7｡将单因素分析中P < 0. 05的指标作为自变量纳入多因素Logistic回归分析,分析预后不良的相关因素,并采用MedCalc 20 软件对多因素Logistic回归分析中有统计学意义的各指标进行受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析,计算qEEG各项参数预测SaSAH患者预后的曲线下面积､截断值､敏感度及特异度｡以P < 0.05为差异有统计学意义｡

2 结果

2. 1 一般临床资料比较

最终纳入2022年9月至2023年9月河南省人民医院神经外科重症监护室收治的SaSAH 患者72 例｡男34 例,女38 例;年龄33 ~ 81 岁,平均(58 ± 11)岁｡发病后90 d 预后良好25 例,预后不良47 例｡两组患者在性别､年龄､高血压病､糖尿病､冠心病､卒中史､吸烟史､饮酒史､动脉瘤位置､手术方式､GCS评分､APACHEⅡ评分､乳酸水平､NSICU住院时间上差异均无统计学意义(均P > 0. 05),Hunt-Hess分级差异有统计学意义(P = 0.012);预后不良组患者的SEBES､随机血糖水平均高于预后良好组(均P <0. 05)｡两组患者基线资料比较见表2｡

2. 2 qEEG参数比较

与预后良好组相比,预后不良组患者的aEEG上边界､aEEG下边界､SEF95､α变动､光谱熵更低,DTABR､BSI更高(均P < 0. 05)｡见表3｡

2. 3 相关性分析

将qEEG参数与mRS评分进行Spearman相关分析结果显示,aEEG上边界(r = - 0. 41,P < 0. 01)､aEEG下边界(r = -0. 54,P <0. 01)､SEF95(r = - 0. 46,P < 0. 01)､α 变动(r = - 0. 53,P < 0.01)和光谱熵(r = - 0. 39,P < 0. 01)与SaSAH患者mRS评分呈负相关,DTABR(r = 0. 52,P < 0. 01)､BSI(r = 0. 33,P < 0. 01)与SaSAH 患者的mRS 评分呈正相关,且各qEEG参数间相关系数均< 0. 7｡见图1｡

2. 4  多因素Logistic回归分析

多因素Logistic 回归分析结果显示,Hunt-Hess分级､SEBES､aEEG 下边界､SEF95､α 变动､DTABR和BSI与不良预后相关(均P < 0. 05)｡见表4｡

2. 5  各项指标对SaSAH患者预后不良的预测效能

根据多因素Logistic回归分析结果,绘制Hunt-Hess分级､SEBES､aEEG下边界､SEF95､α变动､DTABR､BSI预测SaSAH 患者预后不良的ROC 曲线｡结果显示,Hunt-Hess分级､SEBES､aEEG下边界､SEF95､α变动､DTABR､BSI均对SaSAH患者不良预后有一定预测价值(均P < 0. 05;图2),上述7 项指标的具体预测效能见表5｡

3  讨论

SaSAH的病理生理机制较为复杂,颅内压升高､神经炎性反应､氧化应激等参与了脑损伤的不同阶段,且常伴有肺水肿､心律失常､应激性心肌病等其他系统严重的病理生理学改变,因此采取针对性监测手段早期明确SaSAH患者病情严重程度,评估病情变化和预后至关重要｡临床实践中常采用观察瞳孔变化､GCS､序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment,SOFA)等评价患者病情变化及预后,但这些方式易受评价者主观因素的干扰,且NSICU患者多处于镇痛镇静状态,项目全面的系统性评估对其而言较为繁琐,患者复杂､危重､快速变化的病情使外出行影像学检查的风险增加,多模态的监护设备也在一定程度上限制了患者的移动｡

qEEG是一种无创的神经电生理监测技术,可床旁实时操作,还可与其他监护手段一同进行多模态分析,便于早期反映神经功能的缺损情况,评估脑功能状态｡既往研究显示,相对δ 功率､DTABR､δ功率/ α功率比值､BSI 指标越高,往往预示着脑缺血越严重,提示缺氧缺血性脑病患者预后不良,频谱边缘频率和总体平均频率亦可反映大脑皮质缺血和脑功能损伤情况｡近期对脑梗死患者预后的研究发现,相对δ功率､δ功率/ α功率比值和BSI的增加提示病情恶化或预后较差,光谱熵数值高提示预后较好｡在不同病因所致意识障碍患者的预后预测研究中,aEEG背景活动表现为电静止､持续低电压､暴发-抑制的患者预后往往较差｡但针对SaSAH 患者,qEEG参数与其预后的相关研究较少｡本研究结果显示,aEEG下边界､SEF95和α变动降低､DTABR和BSI增加是SaSAH患者预后不良的相关因素,其原因可能为动脉瘤破裂出血后各种病理生理状态改变导致神经元代谢及电活动改变,细胞兴奋性障碍引起大脑慢波活动增加､aEEG振幅降低｡

脑电图变化主要由皮质锥体细胞树突内的兴奋性和抑制性突触后电流引起,δ､θ､β和α 4 种波的活动都对脑功能的变化有重要意义,其波幅降低､频率变慢均与脑组织损伤有关｡qEEG通过频域或时域分析,将原始脑电图上述4 种波的频率､节律､波幅､波形等转化为各种量化参数,以反映脑损伤区域的神经元电活动｡有研究表明,脑电图可以检测到脑缺血的早期变化,且早于经颅超声预测迟发性脑缺血(delayed cerebral infarction,DCI),α 功率下降40%且持续至少5 h以上对DCI预测的敏感度达89%,特异度达77% ｡有文献报道,约1 / 3的蛛网膜下腔出血患者可出现因DCI导致的迟发性神经功能恶化,SaSAH患者发生迟发性脑损害的比例更高｡既往研究多集中于α变动和DCI的关系,本研究结果表明,α 变动数值的降低与SaSAH患者不良临床结局有关,这或许与DCI导致的神经功能恶化有关,但本研究未行影像学比较,不能证实不良预后患者是否出现DCI｡但Gollwitzer等的研究结果表明,早期脑电图功率的变化可以预测aSAH患者发病6 个月后的临床结局,α功率降低表明功能结局不佳的风险增加｡

DTABR为脑电图中相对慢波成分功率与相对快波成分功率的比值,包含了多个可能影响预后的功率指标,具有较高诊断价值｡本研究结果表明,对于SaSAH患者,DTABR(r = 0.52,P < 0. 01)与发病后90 d mRS评分呈正相关,DTABR越大､慢波频段比例越高可能提示神经功能越差｡慢波频段增多主要由脑血流量降低､脑水肿压迫引起脑损伤所致,本研究中SaSAH患者动脉瘤破裂导致的出血可引起颅内压急剧升高､脑血流量减少,继而脑电图表现出较快频率波逐渐减少,同时慢频率波增加｡有研究通过系统检索发现,有26篇报道提示脑电图慢波增加和快波减少与神经损伤加重､病死率增加和认知水平降低有关｡既往研究表明,DTABR 是qEEG评估卒中预后的最佳预测指标(曲线下面积为0. 99,P < 0. 01)和脑梗死预后的独立预测因子(95% CI:1. 297 ~ 2. 143,P < 0. 01)｡Ajcevic等研究表明,DTABR 与脑缺血事件发生12 个月后的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分具有相关性(r = 0. 73,P = 0.003),DTABR 可部分替代NIHSS评分的作用｡

BSI是衡量大脑左右半球间频谱对称性的量化指标,于2004年被van Putten等首次提出并应用于颈动脉内膜切除术早期脑缺血的检测｡本研究中BSI与SaSAH患者发病后90 d的mRS评分呈正相关(r = 0. 33,P < 0. 01),较高的BSI可能提示由于脑血流灌注不同而造成大脑半球间脑电活动的非对称性｡有研究发现,BSI可作为急性缺血性卒中患者短期预后预测指标,通过早期预测患者的功能性结局,减少急性期的病死率｡Saes等的研究结果表明,更高的BSI值预示着卒中后6个月更大可能的上肢运动障碍｡

光谱熵通过直观的数据监测镇静深度,判断昏迷程度,在麻醉或者昏迷状态下,光谱熵值降低,重症监护室常用的镇痛､镇静药物(如咪达唑仑､瑞芬太尼､丙泊酚等)会影响光谱熵数值对患者昏迷程度的判断,本研究排除了脑电监测前未停用镇静药物的患者,尽可能减少对光谱熵数值的影响｡SEF95数值大小反映了大脑皮质功能兴奋和抑制程度,既往的研究结果表明,光谱熵和SEF95 在评估意识障碍程度方面有较高的准确性(均P < 0. 05)｡本研究结果显示,光谱熵和SEF95 数值的降低与SaSAH患者预后不良相关,SaSAH患者脑损伤阶段脑电活动受到抑制,慢波活动增加,光谱熵和SEF95降低｡

本研究对脑电监测环境､设备参数及电极的安放都进行了严格质量控制,最大限度地减少脑电监测过程中的各种伪影,以保证脑电监测的质量,但重症监护环境复杂,各种电器设备可能引起交流电干扰,且重症监护患者护理上的操作(如拍背)可能会引起类似癫痫样发作的节律性电活动,这可能是aEEG上边界在两组间差异无统计学意义的原因之一｡在本研究中,Hunt-Hess 分级对SaSAH 患者预后具有一定的预测价值｡Hunt-Hess分级于1968年由Hunt和Hess在前期分级系统基础上研发而来,是目前广泛用于评估aSAH患者病情的方法｡Hunt-Hess分级Ⅲ级及以上的SaSAH患者发生继发性脑损伤的风险更大,预后更差,病死率更高｡但医师评估的主观性､是否存在语言障碍､机械通气或镇静等都可能会影响的评估结果｡SEBES可用于早期识别脑水肿,目前已成为预测SAH患者发生颅内压相关并发症的一种新型影像学评价指标｡Said等和Eibach等的研究均表明SEBES是预测aSAH不良预后的可靠工具｡影像学检查无法反映脑功能的动态变化且易受场地和设备的限制,因此,Hunt-Hess分级､SEBES联合多模态监测评估中包含的其他指标或可更加准确地预测SaSAH 患者预后｡

本研究存在以下局限性:(1)样本量较少,影响了研究的严谨性和结论的可靠性,未来可扩大样本量行进一步研究｡(2)影像学监测结果及GCS､APACHE Ⅱ､SEBES可能存在主观偏移,影响结果的准确性｡(3)本研究未对患者行多时间点的脑电监测,未来研究中可考虑对患者进行多时间点脑电监测,以掌握前后病情变化｡(4)环境复杂的监护病房存在其他仪器设备对脑电信号的干扰,如何减少干扰因素值得进一步探索｡本研究结果尚需更大样本量试验进一步证实｡