根据国际癌症研究机构（IARC）2024年公布数据，肝癌是全球第五大高发癌症，死亡人数在所有癌症中位列第三。肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌（约占70%）。目前晚期HCC的5年生存率仍不足10%，治疗选择有限。肝癌对免疫疗法的敏感性较低，PD-1检查点抑制剂单药治疗的缓解率也仅20%左右。
个体化治疗性癌症疫苗有潜力通过诱导肿瘤特异性免疫来增强肿瘤对于PD-1抑制剂的应答。近日，《自然-医学》发表一项1/2期临床试验结果，表明个体化治疗性癌症疫苗GNOS-PV02联合PD-1抑制剂用于晚期HCC二线治疗安全性良好，缓解率接近单药治疗历史的两倍（30.6% vs 16.9%），且总生存期也优于既往单药治疗的数据。
截图来源：Nature Medicine
这款疫苗GNOS-PV02以DNA质粒为载体，能够编码多达40种新抗原。新抗原指肿瘤基因突变导致肿瘤表达的异常蛋白，而正常宿主细胞中并不会有这些蛋白。通过对患者肿瘤进行测序，可以发现每个患者独特的肿瘤突变产生的新抗原，然后将表达这些新抗原的DNA序列导入到DNA质粒中。由此，疫苗注射到体内后，将激发免疫系统生成肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）以识别新抗原并杀死肿瘤细胞。
早期研究显示，患者如对肿瘤新抗原具有免疫应答，通常对检查点抑制剂也具有更强烈的应答。因此，这项试验中，研究团队选择的治疗策略是，GNOS-PV02、DNA质粒编码的细胞因子IL-12（作为佐剂，强化机体对新抗原的应答）、PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用。
试验在36名既往接受过TKI类药物治疗的晚期HCC中开展，至本次数据统计截止日期（2023年8月18日），患者接种疫苗的中位次数为5次（范围1-18），中位治疗持续时间为6.1个月。
主要终点为安全性和免疫原性。最常见的治疗相关不良事件是注射部位反应，发生率为41.6%（15例/36例），未观察到剂量限制性毒性或≥3级治疗相关不良事件。未观察到在PD-1抑制剂基础上加用疫苗会降低安全耐受性。
次要终点为治疗效果和可行性。疗效数据支持疫苗联合治疗具有良好的临床活性：
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分别有3例完全缓解和8例部分缓解，客观缓解率为30.6%（11例/36例），相较于帕博利珠单抗单药治疗缓解率的历史对照值（16.9%，参考自KEYNOTE-240），具有统计学显著性。此外，疾病控制率为55.6%（20例/36例）。
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起效时间方面，治疗至缓解的中位时间为9.3周，中位缓解持续时间尚未达到、仍在积累中。
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中位无进展生存期为4.2个月，中位总生存期为19.9个月。疾病缓解情况与生存期密切相关。值得一提的是，目前的中位总生存期数据也优于既往PD-1抑制剂单药二线治疗肝癌的数据（12.9~15.1个月）。
进一步免疫学分析证实了这款疫苗的治疗作用机制。
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疫苗接种能够诱导新抗原特异性应答：22例可评估患者中有19例（86.4%）证实具有新抗原特异性T细胞应答。
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疫苗接种促进T细胞克隆扩增和浸润：在14例可评估的患者中，100%在外周血和肿瘤组织中有显著的T细胞克隆扩增。单细胞测序分析显示，这些T细胞克隆绝大多数是CD8 T效应记忆细胞，这是诱导抗肿瘤细胞毒性的关键。
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两名代表性患者的数据进一步证实了肿瘤浸润T细胞对新抗原具有特异性活性。
总体而言，这项试验结果支持个体化治疗性癌症疫苗能够诱导抗肿瘤T细胞生成，且联合帕博利珠单抗治疗具有临床活性。
参考资料
[1] Yarchoan, M., Gane, E.J., Marron, T.U. et al. (2024). Personalized neoantigen vaccine and pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma: a phase 1/2 trial. Nat Med, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02894-y
[2] Global cancer burden growing, amidst mounting need for services. Retrieved April 10, 2024 from https://www.who.int/news/item/01-02-2024-global-cancer-burden-growing--amidst-mounting-need-for-services
[3] Cancer Facts & Figures 2024 Retrieved April 10, 2024 from https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/2024-cancer-facts-figures.html
[4] Geneos Therapeutics. Retrieved April 10, 2024 from https://www.geneostx.com/
[5] Geneos Therapeutics Announces Positive Phase 1/2 Data for GT-30 Trial of Personalized Therapeutic Cancer Vaccine. Retrieved April 10, 2024 from https://www.geneostx.com/geneos-therapeutics-announces-positive-phase-1-2-data-for-gt-30-trial-of-personalized-therapeutic-cancer-vaccine/