妊娠与未分化结缔组织病的双向影响

Pregnancy and Undifferentiated Connective Tissue Disease

未分化结缔组织病（UCTD）是一种较为模糊的诊断，用于描述那些显示出结缔组织病（CTD）症状的患者，但这些症状又不足以被诊断为任何特定的CTD，如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）或硬皮病（Scleroderma）。

UCTD的常见症状包括：关节痛、肌肉痛、疲劳、皮疹以及干燥症状等，并常伴随实验室指标的异常，最典型的是抗核抗体（ANA）阳性，阳性检测指标也并不具有任何特定CTD的特异性特征。由于缺乏针对UCTD的明确诊断标准，医生通常需要通过排除法来诊断。这意味着，只有在患者的症状不能被归类到已知的CTD时，才可能被诊断为UCTD。

01 妊娠如何影响UCTD？  

妊娠是女性生命中一个充满变化的时期，不仅涉及到生理上的转变，也包括免疫系统的调整。对于患有未分化结缔组织病（UCTD）的女性来说，妊娠可能会以多种方式影响她们的疾病状况。

（1）免疫系统的变化

妊娠期间，母体的免疫系统发生重大变化，以避免排斥胚胎。这种免疫变化可能会对UCTD的活动性产生影响。

一方面，为了保护胎儿免受攻击，妊娠期间母体免疫系统发生适应性变化，如：Th1/Th2细胞平衡向Th2偏移。这种偏移有助于促进胚胎植入和维持妊娠，但同时也可能影响自身免疫疾病的活动性，使母亲暴露于新的免疫挑战面前，可能促使疾病活动性增加，尤其是在妊娠晚期和产后。

另外一些研究显示，妊娠增加调节性T细胞（Tregs）的活性，有助于创造一个免疫耐受的环境，使一部分女性的症状暂时缓解。

（2）妊娠对疾病进展的潜在影响

妊娠还可能影响UCTD的进展。虽然UCTD通常被认为是一种相对轻微的疾病状态，但研究指出，妊娠可能是触发UCTD进展为特定结缔组织病（如系统性红斑狼疮）的因素之一。这种进展可能与妊娠期间特定免疫反应的改变有关。

02 UCTD如何影响妊娠？

UCTD可能是孕期最常见的风湿病，UCTD在妊娠期间对母亲和胎儿健康的影响是复杂且多方面的。尽管与特定的结缔组织疾病相比，UCTD通常被认为症状较轻，其在妊娠期间的表现和对妊娠结局的潜在影响却是不容忽视的。

研究显示，UCTD可能增加孕妇发生某些并发症的风险，包括但不限于流产、早产、胎儿生长受限（FGR）、妊娠高血压疾病（如子痫前期和先兆子痫）。

03 疾病管理与妊娠期的治疗选择  

（1）非甾体抗炎药物(NSAIDs)

NSAIDs在妊娠早期和中期没有禁忌。然而，除了小剂量阿司匹林外，在妊娠晚期应避免使用这些药物，因为存在动脉导管过早闭合的风险。

阿司匹林是一种乙酰化水杨酸盐，属于非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热和抗血小板作用。在怀孕期间，它不仅可以改善风湿性疾病和其他炎症性疾病的临床表现，还可以用于预防先兆子痫及治疗抗磷脂综合征。低剂量的水杨酸盐适合护理，但应避免高剂量的阿司匹林。

（2）糖皮质激素

糖皮质激素可以在妊娠的孕期全程使用。尽管氟化糖皮质激素（如地塞米松和倍他米松）可以穿过胎盘并用于产前肺成熟，非氟化糖皮质激素（如泼尼松和泼尼松龙）只有少量通过胎盘。估计通过给予20毫克的非氟化糖皮质激素，约10%到达胎儿血浆。因此，这些剂量的泼尼松和泼尼松龙被认为对治疗风湿病疾病的孕妇是安全的。但是，糖皮质激素在妊娠期间可能增加早产膜破裂（PROM）、胎儿生长受限（FGR）的风险，以及在母亲中增加妊娠诱发的高血压、妊娠期糖尿病、骨质疏松症和感染的风险。

然而，低剂量的糖皮质激素能够抑制T细胞和自然杀伤（NK）细胞，阻止补体激活，这可能允许适当的滋养层细胞入侵和胎盘形成，因此，低剂量的类固醇可能会改善患有CTD的女性的妊娠结果，尤其是那些难治性产科APS的女性。

糖皮质激素在母乳中的排泄浓度低，建议如果摄入的泼尼松剂量≥20毫克，应在摄入后的前4小时弃掉母乳，因为在母体摄入后2小时，母乳中的激素可达到峰值浓度。

（3）抗疟药物

羟氯喹(HCQ)是最常用于妊娠期间需要治疗风湿性疾病的女性的抗疟药。尽管HCQ可以穿过胎盘，但大多数研究都确认了其对胎儿的安全性。因此，建议在妊娠期间继续使用HCQ。

此外，HCQ可增加持续阳性抗磷脂抗体（aPL）的孕妇的活产率，减少FGR的发生率以及其他产科并发症，如子痫前期、妊娠高血压和早产。HCQ也被认为在哺乳期间是安全的，可以继续使用。

（4）免疫抑制剂

症状严重或对其他治疗方法反应不佳的UCTD患者，应考虑使用免疫抑制剂。这些药物包括硫唑嘌呤（Azathioprine, AZA）、磺胺嘧啶（Sulfasalazine, SSZ）、他克莫司（Tacrolimus）和环孢素（Cyclosporine, CSA），它们在妊娠和哺乳期间是安全的。

• 硫唑嘌呤：硫唑嘌呤通过影响DNA合成来发挥作用。硫唑嘌呤是一种前药，在体内转化为具有药理活性的代谢物，这些代谢物并不全部能够穿过胎盘。虽然有研究指出硫唑嘌呤与不良妊娠结局相关，但这些结论证据质量相对较低。因此，需要进一步的研究来明确这些观察结果。

• 磺胺嘧啶：磺胺嘧啶具有抗炎和抗菌特性。SSZ及其代谢物硫嘌呤能够穿过胎盘，但没有报告它增加流产或先天性畸形的风险。因为SSZ能够抑制叶酸的吸收和代谢，所以建议在妊娠期间每天补充5mg的叶酸。

• 他克莫司和环孢素：他克莫司和环孢素都是钙调磷酸酶抑制剂。尽管这两种药物在妊娠期间的使用是安全的，但关于它们对妊娠影响以及对新生儿长期免疫调节效应的数据相对较少。因此，在妊娠期间推荐使用最低有效剂量，并定期监测药物水平以防止毒性。

（5）生物制剂

• 肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂：包括英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗和戈利木单抗等，这些药物含有IgG1的Fc部分，能够在妊娠早期和中期只以少量通过胎盘。但在妊娠晚期，这些药物通过胎盘的量会增加，因此建议在妊娠晚期停止使用。不过，Certolizumab由于不含Fc区，其通过胎盘的量很小，因此在妊娠全期都可以使用。

• 利妥昔单抗：是一种针对B淋巴细胞CD20抗原的嵌合单克隆抗体，可导致B细胞耗竭。在一些病例中，孕期接受利妥昔单抗治疗的母亲的婴儿会出现短暂的B细胞耗竭，但没有证据显示这影响长期健康。尽管建议在计划怀孕前一年停用利妥昔单抗，但在紧急情况下，经过风险和益处评估后，可在妊娠期使用。接受利妥昔单抗治疗的母亲也可以进行母乳喂养，因为这种药物在母乳中的浓度很低。

• 其他生物制剂：包括阿那金拉(Anakinra)、乌司他金单抗(Ustekinumab)、托珠单抗(Tocilizumab)、阿巴塞普特(Abatacept)和贝利木单抗(Belimumab)，在妊娠期间的安全性数据有限，建议考虑使用替代药物。

（6）维生素D

维生素D不仅是调节钙吸收和骨骼代谢的重要因素，还具有调节免疫系统的作用。维生素D能够影响CD4+淋巴细胞的分化和激活，增加调节性T细胞（Treg）的数量和功能，抑制单核细胞和树突状细胞的分化，促进Th2细胞的功能，并减少Th1细胞产生的促炎细胞因子，如干扰素-γ、白介素-2和肿瘤坏死因子-α。研究显示，维生素D缺乏与多种自身免疫疾病的发生有关，补充维生素D可能有助于减少这些疾病的活动性。尤其是在未分化结缔组织病（UCTD）患者中，观察到维生素D水平低于健康个体，补充维生素D可能有助于恢复Th17/Treg细胞的平衡。

此外，由于T细胞在实现和维持妊娠中的作用，维生素D水平与自身免疫病患者的妊娠结果之间可能存在联系。维生素D缺乏已被关联到不良妊娠结局，如流产、子痫前期和胎儿生长受限。因此，建议在高风险的维生素D缺乏妇女中，在妊娠前和妊娠期间检查维生素D水平，并实施适当的补充治疗。

（7）抗凝/抗板治疗

• 阿司匹林：低剂量阿司匹林被推荐用于SLE或APS孕妇以预防妊娠诱发的高血压。此外，即使在没有APS诊断的情况下，抗磷脂抗体的存在也与更高的子痫前期风险相关，因此在这种情况下也可能考虑使用阿司匹林进行预防。

• 低分子量肝素（LMWH）：LMWH除了其抗凝作用外，还具有抗炎和免疫调节作用，可能有助于胚胎植入和胎盘形成。对于有APS的孕妇，使用LMWH和阿司匹林可以改善妊娠结果和/或减少血栓形成的风险。尽管LMWH可能对改善凝血指标和妊娠结局有益，但对于自身免疫性疾病患者（包括UCTD）使用LMWH的标准尚未建立，需要更多研究来确认这些结果。

总结

妊娠可能会触发UCTD活动和向明确结缔组织病演变，同时增加妊娠并发症如子痫前期、胎儿生长受限和早产的风险。特别是那些在受孕时疾病活动性高和/或有多重抗体阳性的女性，需要密切监测妊娠过程。

为了改善母亲和新生儿的结果，妊娠计划、严格的风险评估以及密切的风湿科和产科联合诊疗、随访是非常必要的。

参考文献：

Serena C, Clemenza S, Simeone S, et al. Undifferentiated Connective Tissue Disease in Pregnancy: A Topic Yet to be Explored.Front Pharmacol. 2022;13:820760. Published 2022 Jan 20. doi:10.3389/fphar.2022.820760