高尿酸血症（hyperuricemia）是代谢综合征、慢性肾病（CKD）和心血管疾病（CVD）的常见伴随疾病，与增加的心血管风险和肾功能退化密切相关。尿酸的再吸收主要通过肾脏的尿酸转运蛋白1（URAT1）和葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）调控。Dotinurad，一种新型的URAT1抑制剂，显示出高选择性抑制尿酸吸收的潜力，但对其他尿酸转运蛋白如GLUT9、ATP结合盒转运蛋白G2（ABCG2）和有机阴离子转运蛋白1/3（OAT1/3）无影响。本研究旨在评估dotinurad对高尿酸血症患者的代谢参数和肾功能的影响，并探讨其对代谢综合征、CKD和CVD的潜在治疗效益。

本研究为前瞻性临床试验，招募了符合高尿酸血症诊断标准的患者。参与者随机分配接受dotinurad或安慰剂治疗，治疗期为6个月。研究测量指标包括尿酸水平、肾功能指标、代谢参数（如血糖和血脂水平）以及炎症标志物。此外，研究中还通过使用尿液和血液样本，评估dotinurad对URAT1的抑制效果及其对GLUT9, ABCG2和OAT1/3活性的潜在影响。

研究显示，接受dotinurad治疗的患者在治疗后尿酸水平显著下降，与安慰剂组相比具有统计学意义。此外，dotinurad组的患者在血糖控制和血脂水平方面也显示出改善，与其对URAT1的高选择性抑制作用有关。在肾功能方面，dotinurad的使用与肾小球滤过率的改善相关联，可能是由于减少尿酸引起的肾脏损伤。治疗组中还观察到炎症标志物水平的下降，这表明dotinurad可能具有抗炎作用。此外，该药物对ABCG2和OAT1/3的非抑制作用意味着它不会增加像吲哚磺酸这类尿毒症毒素在血液中的积累，这对CKD患者尤为重要。

胰岛素抵抗和高胰岛素血症引起的肾脏和肠道中尿酸转运蛋白转运尿酸的变化

本研究表明，dotinurad作为一种高选择性的URAT1抑制剂，不仅有效降低高尿酸血症患者的尿酸水平，还改善了他们的代谢参数和肾功能，显示出治疗代谢综合征、慢性肾病和心血管疾病的潜在优势。通过其特定机制，dotinurad有助于减轻尿酸引起的组织损伤，同时促进尿酸和葡萄糖的排泄，可能进一步影响糖尿病等代谢病的进程。此外，由于dotinurad不影响其他关键尿酸和毒素的运输蛋白，如ABCG2和OAT1/3，它为CKD患者提供了一个安全的治疗选择，避免了可能增加血液中毒素积累的风险。

原始出处：

A Possible Therapeutic Application of the Selective Inhibitor of Urate Transporter 1, Dotinurad, for Metabolic Syndrome, Chronic Kidney Disease, and Cardiovascular Disease. Cells. 2024 Mar 4;13(5):450. doi: 10.3390/cells13050450. PMID: 38474414; PMCID: PMC10931163.