常见的恶性脑肿瘤，如多形性胶质母细胞瘤（GBM）、实体瘤脑转移和原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中的每一种都需要不同的治疗方法，因此对这些肿瘤进行鉴别诊断一直是临床中亟需解决的难题。目前，对肿瘤样本的病理学评估仍是诊断的金标准，但其需要侵入性的神经外科手术操作，存在并发症风险，并最终可能会被先前使用的药物（如类固醇）所干扰。
为克服上述难题，临床使用磁共振成像（MRI）与静脉注射造影剂，对脑肿瘤进行非侵入性表征。但这一方法仍存在局限，这些肿瘤在影像学上的增强模式表现出高度的相似性，难以进行准确诊断。MRI灌注包括动态磁敏感对比（DSC）、动态对比增强（DCE）和动脉自旋标记（ASL）等三种方法，其中DSC可显示血管特征，包括血管密度和渗透性，被证明对脑肿瘤诊断具有重要价值。目前，多数基于DSC的研究缺少涉及大规模人群或验证外部数据，从而限制了该方法的普适性和临床实用性。
近日，西班牙Vall d'Hebron肿瘤研究所、Bellvitge大学医院等机构的科研人员在Cell Reports Medicine上发表了题为“An accessible deep learning tool for voxel-wise classification of brain malignancies from perfusion MRI”的文章。研究团队应用深度学习技术对组织学确诊的胶质母细胞瘤、转移瘤或淋巴瘤患者的DSC图像进行分析，在40名患者的约50,000个体素（voxels）中训练出了卷积神经网络（CNN）分类器“DISCERN”，可提供肿瘤内部概率图及临床级别的诊断。经评估，该工具的三向准确率为0.78，优于传统基于DSC指标的分类器，显示出其作为辅助诊断工具的高价值。综上，DISCERN可帮助放射科医生解读大脑MRI数据，在使用标准MRI辅助脑肿瘤诊断的医疗决策方面具有潜力。
文章发表在Cell Reports Medicine
在这项多中心、回顾性研究中，研究团队分析了568名经组织活检确诊为GBM、脑转移或PCNSL患者的MRI数据，在来自单个中心的440名患者中开发和测试了基于CNN的分类模型“DISCERN”，并对具有不同成像协议的额外独立队列进行了外部验证（图1）。在年龄和性别方面，纳入该研究的3种肿瘤类型患者之间未观察到统计学上的显著差异（p>0.05）。
研究团队在开发队列中对CNN分类器进行了训练，将患者随机分为训练集和测试集。训练集包括20名PCNSL患者和20名非PCNSL患者（10名GBM患者、10名脑转移患者），这为每种肿瘤类型和每种二元分类（即PCSNL与非PCSNL；非PCSNL病例中的GBM与脑转移）提供了可比较的体素数量；测试集由25名PCNSL患者、85名脑转移患者和290名GBM患者组成。此外，约50,000条训练组增强区域体素的归一化DSC曲线（nDSC）被用于训练分类器，每个nDSC曲线对应增强肿瘤的特定空间体素。
图1：研究人群和研究设计概要
采用分层分类方法，研究团队开发的CNN分类器成功实现了三种肿瘤的分类（图2），性能显著优于传统的灌注指标，即MRI指标脑血容量（rCBV）、信号恢复百分比（PSR）。具体而言，在PCNSL诊断任务中，DISCERN取得了优异的性能，准确率为0.94，平均rCBV和平均PSR的分类准确率分别为0.72和0.84。在第二步中，未被分类为PCNSL的患者被归类为GBM或脑转移，DISCERN可将GBM与转移瘤区分开来，准确率为0.81，性能显著高于标准DSC衍生的指标。
接下来，研究团队模拟了真实世界的临床场景对DISCERN进行评估，该场景中存在由三种最常见的恶性肿瘤组成的脑部病变。结果显示，DISCERN的准确率达到0.78，显著高于使用平均rCBV和平均PSR获得的三向准确率。在验证队列中，DISCERN对不同来源患者的三向分类准确率分别为 0.71、0.72、0.78，表明DISCERN在区分三种最常见脑增强病变患者方面具有巨大潜力。
图2：DISCERN的概率图和诊断性能
研究团队进一步尝试实现类激活映射（CAM），以提供对DISCERN分类网络的可视化解释：通过ScoreCAM48方法得出每个输入对CNN最终分类贡献的归一化分数，以确定nDSC区分的最具鉴别性的时间点；并计算了每个二元分类的ScoreCAM空间地图（图3）。CNN主要通过bolus通道对肿瘤肿瘤区域进行分类，有效地将bolus通道视为一个区分特征，与原始灌注信号相比可提供额外的组织灌注差异。
图3B显示了每个肿瘤类型和每个CNN分类器的平均ScoreCAM值。总体而言，nDSC信号变化越剧烈，贡献分值越高。特别地，在nDSC信号上应用一维CNN可以分析信号随时间的局部变化。
图3：CNN分类的可视化解释
研究团队已成功在参与机构中使用了DISCERN应用程序，并评估了该工具在外部队列中的性能（图4）。结果显示，DISCERN处理一个新病例大约需要2分钟，并可提供包含体素肿瘤类型概率图和患者肿瘤类型在内的分类结果；其还显示了增强肿瘤和白质的平均nDSC，以及可视化的分割，供用户安全地检查处理过程。在默认情况下，DISCERN应用程序提供了灵敏度和特异度平衡的分类标签，但在特定临床场景中，DISCERN显示了每个阈值的灵敏度和特异度，并支持更改默认设置。
最后，研究团队评估了DISCERN与两名神经放射科医生的诊断效果，发现高级与初级放射科医生的准确率存在明显不同（分别为0.80和0.40）。DISCERN的准确率达到0.73，仅依靠基于灌注的信息便有效识别了所有PCNSL病例。此外，在放射科医生表现出高度不确定性的病例（30例中的16例）中，该工具准确诊断出了11例。上述结果凸显了DISCERN在提高诊断准确性和可靠性方面的潜力，特别是在诊断复杂的情况下。
图4：易于使用的DISCERN应用程序界面
综上所述，研究团队提出了一种创新的、全面的分类框架DISCERN，利用nDSC数据的所有时间点对GBM、脑转移和PCNSL患者进行鉴别诊断。该研究展示了DISCERN的可行性和准确性，并展示了与基于传统DSC指标的分类器相比其卓越的性能。此外，DISCERN还可帮助放射科医生解析脑部MRI数据，提高了专业神经放射科医生的诊断能力，并使经验不足的放射科医生达到更高的熟练程度。
参考文献：
Alonso Garcia-Ruiz, Albert Pons-Escoda, Francesco Grussu, et al. An accessible deep learning tool for voxel-wise classification of brain malignancies from perfusion MRI. Cell Reports Medicine. 2024 Mar 11.
DOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101464