【Haematologica】BR一线治疗脾边缘区淋巴瘤的长期随访及早期MRD转阴的影响

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BR治疗脾边缘区淋巴瘤

脾边缘区淋巴瘤(SMZL)是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤,仅占所有病例的2%。SMZL呈惰性病程,但与其他惰性淋巴瘤相似,可组织学演变为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。SMZL确诊后的淋巴瘤相关死亡风险显著增加,尤其是在最初24个月内发生进展的患者;但其余患者的5年条件生存与一般人群相当,总生存期(OS)超过10年。利妥昔单抗免疫治疗是常见的一线治疗,但利妥昔单抗联合苯达莫司汀(BR)免疫化疗的作用尚不明确。

目前不清楚缓解质量(CR vs PR)是否影响预后。此外由于证据不足,无法评估获得微小残留病阴性(MRD-)状态的预后作用。鉴于这一背景,IELSG开展了BRISMA-IELSG36 2期研究,纳入56例有症状SMZL患者以初步评估BR一线治疗的疗效和不良反应。《Haematologica》近日发表了结合MRD数据的最新结果(中位随访69个月)。

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研究方法

纳入患者标准:表现为活动性/有症状疾病,根据脾淋巴瘤研究组(SLSG)提出的非脾切除患者的临床反应评分标准评估缓解。BR包括苯达莫司汀(90 mg/m2,第1、2天)和利妥昔单抗(375 mg/m2,第1天),计划治疗6周期(28天/周期)。下表为SLSG 和非 PET 高摄取 NHL 的 Lugano 缓解标准。

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此外还采用“未证实的完全缓解”(unconfirmed complete response, CRu)这一术语,指在治疗结束(EOT)时仍表现出一定程度的血细胞减少和脾大,但随后在第一次随访时达到CR标准的患者。

使用靶向骨髓 (BM) 和外周血 (PB) 样本中 IGH 重排的 ASO 引物,通过数字 PCR(ddPCR) 进行 MRD 分析,以 250 ng 基因组 DNA 拷贝数表示。灵敏度达到至少 1 x 10-4时认为 MRD可靠;在各 ddPCR 实验中,包括“10-1”(作为对照)和“10-4”稀释点。MRD评估计划:基线、三周期后(早期MRD评估)、EOT时和随访期(FU)每年一次。

研究结果

患者

56例患者中位年龄66岁,41例(73%)为>60岁。51例(91%)患者获得主要缓解(34例CR、7例CRu、10例PR);所有CRu患者及1例EOT时疾病稳定(SD)患者病情均缓慢稳定好转,无需追加治疗即可达到CR。无进展生存(PFS)事件包括EOT时SD患者中3例进展,以及6例复发和1例死亡。根据意向治疗分析,5年PFS为83%, OS为93% (图1A-B)(该结果与每周输注6次利妥昔单抗,随后接受1~2年维持治疗获得的结果几乎相同)。10例PR患者中位随访80.9个月,无一例进展。

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基线时,在可评估MRD的56例患者中,有53例有至少1份FU样本,并接受单克隆IGH重排筛查。79%(42/53)的患者有可靠的MRD分子标志物。在37/53例 (70%) 病例中,ASO分析达到了 MRD 分析的充分灵敏度(至少10-4):其中14例在 BM 和 PB 样本中均确定,18例仅在 PB 中确定,5例仅在 BM 中确定(图2B)。

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10例PR患者中有5例获得MRD数据,EOT时4例为MRD-、1例为MRD+。6例CR后复发的患者中4例进行了EOT评估,3例为MRD+、1例为MRD-。图2A显示了37例可评估患者中,每例患者的临床缓解、不同时间点的MRD状态和结局。基线MRD负荷与临床表现、PFS和OS均无关(p>0.5)。

死亡4例,其中1例死于脓毒症,3例死于淋巴瘤。治疗期间发生>2级感染2例,随访期间发生>2级感染3例(2例急性支气管炎,1例肺结核)。研究期间共给药284个周期,其中85%为全剂量给药。4例患者在第4~6个周期降低苯达莫司汀剂量,苯达莫司汀和利妥昔单抗的相对剂量强度分别为0.99和0.98。

7例患者发生第二原发肿瘤(SPC),包括1例甲状腺滤泡癌、1例DLBCL、1例肾细胞癌、1例基底细胞癌、1例5q骨髓增生异常综合征、1例恶性外周神经鞘瘤和1例前列腺腺癌。第二原发肿瘤的5年累积发生率为11%

BR治疗具有较高的MRD阴性率:ER期(3个周期)为40% (17/37),EOT期为54%(14/26),1年后为65%(20/31)(图2B),且在ER评估时MRD已经显著降低(骨髓和外周血的中位MRD分别为4.7E-05和低于定量限),而额外的BR疗程(1/3例CR患者和3/9例PR患者)未促进残余MRD水平的显著进一步降低(BM和PB分别为BQL和1.4E-05)。对于每个评估时间点(ER、EOT和FU1), MRD+均预示着统计学上显著较差的PFS(图3A、B、C)。值得注意的是,在无创外周血样本中获得早期MRD-状态与PFS显著改善相关(MRD- vs. MRD+ 100% vs. 68%,p=0.006(图3D)。此外,EOT时CR和PR患者PFS无显著差异(p=0.438)。

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总结

该长期随访的2期研究证实,BR免疫化疗可使有症状SMZL患者的肿瘤体积迅速显著缩小,从而显著提高5年PFS和OS率,为苯达莫司汀-利妥昔单抗作为有症状SMZL患者的有效治疗提供了令人信服的证据。

该研究中关于MRD分析的有意义的包括:首先,该研究支持以下观点:仅在3个疗程后获得MRD是一个有希望的指标,表明患者有良好的长期结局,即使在PB监测时也是如此。虽然在临床决策中使用MRD状态的数据还不够成熟,但它可能有助于在未来的试验中对患者进行分层。其次,由于影像学在检测脾脏疾病方面的局限性,将MRD结果与缓解标准相结合值得探索。最后,该研究中第二肿瘤的发病率与现有文献中记录的累积发病率一致,因此建议在开始BR治疗之前和整个随访期间进行第二原发肿瘤评估,尤其是老年患者。

参考文献

Iannitto E, et al  . Bendamustine and rituximab as first-line treatment for symptomatic splenic marginal zone lymphoma: long-term outcome and impact of early unmeasurable minimal residual disease attainment from the BRISMA/IELSG36 phase II study. Haematologica; https://doi.org/10.3324/haematol.2023.284109

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