BR治疗脾边缘区淋巴瘤
脾边缘区淋巴瘤(SMZL)是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，仅占所有病例的2%。SMZL呈惰性病程，但与其他惰性淋巴瘤相似，可组织学演变为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。SMZL确诊后的淋巴瘤相关死亡风险显著增加，尤其是在最初24个月内发生进展的患者；但其余患者的5年条件生存与一般人群相当，总生存期(OS)超过10年。利妥昔单抗免疫治疗是常见的一线治疗，但利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR）免疫化疗的作用尚不明确。
目前不清楚缓解质量（CR vs PR）是否影响预后。此外由于证据不足，无法评估获得微小残留病阴性(MRD-)状态的预后作用。鉴于这一背景，IELSG开展了BRISMA-IELSG36 2期研究，纳入56例有症状SMZL患者以初步评估BR一线治疗的疗效和不良反应。《Haematologica》近日发表了结合MRD数据的最新结果(中位随访69个月)。
研究方法
纳入患者标准：表现为活动性/有症状疾病，根据脾淋巴瘤研究组(SLSG)提出的非脾切除患者的临床反应评分标准评估缓解。BR包括苯达莫司汀(90 mg/m2，第1、2天)和利妥昔单抗(375 mg/m2，第1天)，计划治疗6周期（28天/周期）。下表为SLSG 和非 PET 高摄取 NHL 的 Lugano 缓解标准。
此外还采用“未证实的完全缓解”(unconfirmed complete response, CRu)这一术语，指在治疗结束(EOT)时仍表现出一定程度的血细胞减少和脾大，但随后在第一次随访时达到CR标准的患者。
使用靶向骨髓 (BM) 和外周血 (PB) 样本中 IGH 重排的 ASO 引物，通过数字 PCR(ddPCR) 进行 MRD 分析，以 250 ng 基因组 DNA 拷贝数表示。灵敏度达到至少 1 x 10-4时认为 MRD可靠；在各 ddPCR 实验中，包括“10-1”（作为对照）和“10-4”稀释点。MRD评估计划：基线、三周期后（早期MRD评估）、EOT时和随访期（FU）每年一次。
研究结果
患者
56例患者中位年龄66岁，41例(73%)为>60岁。51例(91%)患者获得主要缓解(34例CR、7例CRu、10例PR)；所有CRu患者及1例EOT时疾病稳定(SD)患者病情均缓慢稳定好转，无需追加治疗即可达到CR。无进展生存(PFS)事件包括EOT时SD患者中3例进展，以及6例复发和1例死亡。根据意向治疗分析，5年PFS为83%， OS为93% (图1A-B)（该结果与每周输注6次利妥昔单抗，随后接受1~2年维持治疗获得的结果几乎相同）。10例PR患者中位随访80.9个月，无一例进展。
基线时，在可评估MRD的56例患者中，有53例有至少1份FU样本，并接受单克隆IGH重排筛查。79%(42/53)的患者有可靠的MRD分子标志物。在37/53例 (70%) 病例中，ASO分析达到了 MRD 分析的充分灵敏度（至少10-4）：其中14例在 BM 和 PB 样本中均确定，18例仅在 PB 中确定，5例仅在 BM 中确定（图2B）。
10例PR患者中有5例获得MRD数据，EOT时4例为MRD-、1例为MRD+。6例CR后复发的患者中4例进行了EOT评估，3例为MRD+、1例为MRD-。图2A显示了37例可评估患者中，每例患者的临床缓解、不同时间点的MRD状态和结局。基线MRD负荷与临床表现、PFS和OS均无关(p>0.5)。
死亡4例，其中1例死于脓毒症，3例死于淋巴瘤。治疗期间发生>2级感染2例，随访期间发生>2级感染3例(2例急性支气管炎，1例肺结核)。研究期间共给药284个周期，其中85%为全剂量给药。4例患者在第4~6个周期降低苯达莫司汀剂量，苯达莫司汀和利妥昔单抗的相对剂量强度分别为0.99和0.98。
7例患者发生第二原发肿瘤(SPC)，包括1例甲状腺滤泡癌、1例DLBCL、1例肾细胞癌、1例基底细胞癌、1例5q骨髓增生异常综合征、1例恶性外周神经鞘瘤和1例前列腺腺癌。第二原发肿瘤的5年累积发生率为11%。
BR治疗具有较高的MRD阴性率：ER期（3个周期）为40% (17/37)，EOT期为54%(14/26)，1年后为65%(20/31)(图2B)，且在ER评估时MRD已经显著降低(骨髓和外周血的中位MRD分别为4.7E-05和低于定量限)，而额外的BR疗程(1/3例CR患者和3/9例PR患者)未促进残余MRD水平的显著进一步降低(BM和PB分别为BQL和1.4E-05)。对于每个评估时间点(ER、EOT和FU1)， MRD+均预示着统计学上显著较差的PFS(图3A、B、C)。值得注意的是，在无创外周血样本中获得早期MRD-状态与PFS显著改善相关(MRD- vs. MRD+ 100% vs. 68%，p=0.006(图3D)。此外，EOT时CR和PR患者PFS无显著差异（p=0.438）。
总结
该长期随访的2期研究证实，BR免疫化疗可使有症状SMZL患者的肿瘤体积迅速显著缩小，从而显著提高5年PFS和OS率，为苯达莫司汀-利妥昔单抗作为有症状SMZL患者的有效治疗提供了令人信服的证据。
该研究中关于MRD分析的有意义的包括：首先，该研究支持以下观点：仅在3个疗程后获得MRD是一个有希望的指标，表明患者有良好的长期结局，即使在PB监测时也是如此。虽然在临床决策中使用MRD状态的数据还不够成熟，但它可能有助于在未来的试验中对患者进行分层。其次，由于影像学在检测脾脏疾病方面的局限性，将MRD结果与缓解标准相结合值得探索。最后，该研究中第二肿瘤的发病率与现有文献中记录的累积发病率一致，因此建议在开始BR治疗之前和整个随访期间进行第二原发肿瘤评估，尤其是老年患者。
参考文献
Iannitto E, et al . Bendamustine and rituximab as first-line treatment for symptomatic splenic marginal zone lymphoma: long-term outcome and impact of early unmeasurable minimal residual disease attainment from the BRISMA/IELSG36 phase II study. Haematologica; https://doi.org/10.3324/haematol.2023.284109