IQVIA发布的《2023全球肿瘤研发趋势》显示，自2000年以来，已有15款抗体偶联药物（ADC）获批用于治疗血液肿瘤和实体瘤。根据摩根士丹利（Morgan Stanley）公司去年发布的一项报告，目前至少有1400项的临床试验正在进行中。作为肿瘤领域新出现的“黑马”，ADC兼具传统化疗药物的巨大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性，具有“减毒增效”的巨大优势，使其成为抗癌药物的研发热点，为解决癌症治疗困境带来新希望。

正在如火如荼进行的2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，来自同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授报告了新一代HER2-ADC药物GQ1005的最新临床研究进展，结果显示，GQ1005在既往接受治疗的HER2表达或突变的晚期实体瘤患者中表现出具有前景的抗肿瘤活性，且显示出良好的安全性和耐受性。

截图来源：AACR

AACR年会中，Late-Breaking Research（突破性研究）是重要的会议环节，该环节主要展示在肿瘤基础研究中的新发现和肿瘤治疗领域中具有创新价值的疗法。

GQ1005是由启德医药开发的新一代ADC疗法，利用其专有的iLDC技术，通过稳定和可裂解的连接子，以拓扑异构酶I抑制剂（DXd）作为有效载荷，靶向HER2表达的肿瘤细胞。DXd具有独特的作用机制，具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect）。临床前研究显示，GQ1005在多种肿瘤细胞系异种移植模型中展现出的抗肿瘤活性与enhertu相当，且无明显毒副作用。

这项正在进行的1期临床研究，纳入了截至2023年10月入组的46例HER2表达或突变的晚期实体瘤患者，主要为乳腺癌（18例）和肺癌（18例），其中30例患者参与剂量递增阶段研究，16例患者参与剂量扩展阶段研究。所有患者既往均接受过多线治疗（中位治疗3线），其中86.4%的患者接受过抗HER2治疗。研究人员设计了2 mg/kg、4 mg/kg、6 mg/kg、7.2 mg/kg、8.4 mg/kg的不同剂量。

研究结果显示，在剂量递增阶段，现有剂量均未观察到剂量限制性毒性（DLT，毒性达到某种程度时患者将无法耐受），即使是8.4 mg/kg的最大剂量也未达到最大耐受剂量（MTD，毒性可耐受的最大剂量）。

安全性方面，44例（95.7%）患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），主要为1~2级，常见的不良反应有恶心（52.2%）、呕吐（39.2%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（39.1%）等。仅有4例（8.7%）患者发生了3级及以上不良事件，包括贫血、淋巴细胞计数下降和γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高。在接受最高剂量治疗的6例患者中观察到间质性肺炎，多数已痊愈。无药物相关死亡病例。

在38例可评价患者中，1例患者完全缓解，18例患者确认部分缓解，11例患者疾病稳定，所有患者的客观缓解率为50%（19/38），疾病控制率78.9%（30/38），6个月无进展生存率（PFS）为43%。

总之，该研究结果显示，对于既往接受过治疗的HER2表达或突变的晚期实体瘤患者，GQ1005显示出具有前景的抗肿瘤活性，以及良好的安全性和耐受性。据AACR发布的公开摘要显示，GQ1005的剂量扩展阶段正在以7.2 mg/kg的剂量开展研究，以确定4个队列的2期临床试验最佳推荐剂量。

参考资料

[1] CT098 / 6 - Phase I study of GQ1005, a new generation HER2-ADC, in patients with HER2-expressing and HER2 mutated advanced solid tumors. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20272/presentation/11441

[2] Global Pharma Innovator with Competitive Advantage in Oncology. RetrievedApril 5, 2024, from https://www.daiichisankyo.com/files/investors/library/materials/2020/pdf/20210113%E2%80%97JPM%20Conference.pdf

[3] FDA grants Enhertu tumor-agnostic accelerated approval. Retrieved April 5, 2024 from https://endpts.com/fda-grants-enhertu-tumor-agnostic-accelerated-approval/