铁死亡作为新近发现的一种细胞死亡方式，在抗肿瘤领域中引起了越来越多的关注。铁死亡以胞内脂质过氧化物（LPO）的累积为主要特征，该方式能够规避凋亡信号通路中的多药耐药，同时通过触发氧化应激增强化疗效果，极具临床应用前景。但当前的小分子铁死亡诱导剂的治疗效果较低，使用推广受限。

近日，苏州科技大学材料科学与工程学院陈博副教授、郭春显教授、李长明教授团队报道了一种基于金属有机框架（MOFs）基磁性纳米酶（PZFH）的铁死亡增强疗法。PZFH在光和磁作用下表现出多酶级联活性，包括光触发的类过氧化物（OXD）活性催化O₂生成O₂^-，经超氧化物歧化酶（SOD）活性生成H₂O₂，再通过磁增强的过氧化物酶（POD）行为产生·OH，从而实现丰富的自由基积累，诱导增强的肿瘤铁死亡效应（图1）。相关工作以“MOFs-based Magnetic Nanozyme to Boost Cascade ROS Accumulation for Augmented Tumor Ferroptosis”为题发表在《Advanced Healthcare Materials》上。

图1 PZFH的制备流程及其基于光磁响应的多酶级联反应诱导铁死亡靶向抗肿瘤的机制示意图。

PZFH由卟啉基MOFs（PCN）原位修饰在锌铁氧体（ZF）纳米颗粒表面，再经透明质酸（HA）包覆而得到。PZFH具有良好的尺寸分布与光磁响应性能，包括体现出超顺磁性与较强的饱和磁化强度、良好的光磁作用下产活性氧自由基的性能等。特别是，具有光触发的OXD活性，与磁增强的POD行为，从而可构建出OXD-SOD-POD的级联类酶催化体系。进一步研究发现，PZFH中由于MOFs中氨基配体与Fe离子新形成的Fe-N配位和增高的Fe²⁺/Fe³⁺比例促使了POD活性的显著增强，在温和的交变磁场刺激下，基于自旋极化作用和洛伦兹电场作用，进一步加速了电子转移的效率，提高了羟基自由基（·OH）的生成。探究了磁场强度依赖的POD活性提升的机制。再结合光动力产生的单线态氧，使得PZFH能够累积足量的活性氧自由基。（图2）

图2 PZFH基于光磁驱动的多酶级联反应积累自由基的效应研究

在对两种肿瘤细胞株的铁死亡效应探究可知，PZFH具有良好的胞内摄取效率与抑制肿瘤增殖的能力（图4）。此外，胞内实验证明PZFH在光磁作用下，显示出最高的LPO生成量、GSH耗竭性能与谷胱甘肽过氧化物4（GPX4）的抑制活性，可造成明显的线粒体皱缩、嵴消失等铁死亡信号，在铁死亡抑制剂应用后能逆转铁死亡过程。以上结果均说明PZFH具有在光磁作用下的铁死亡增强效应。最终在体内实验中PZFH发挥出显著增强的铁死亡效应，对肿瘤有极佳的抑制效果，同时对正常组织有良好的安全性。与同类的MOFs基纳米材料相比，在肿瘤抑制率、ROS累积量、GHS消耗量等多项指标上均具有一定的优势。该研究展示出铁死亡增强疗法在临床应用中的巨大潜力，为铁死亡磁性纳米药物的开发提供了可供借鉴的新思路。

图3 PZFH光磁驱动的多酶级联反应诱导体内外肿瘤铁死亡的评价。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202304591