急变期CML

慢性髓性白血病(CML)在TKI治疗下取得成功，但仍有可能进展为急变期(BP)，它是一种预后不良的侵袭性急性白血病。在TKI引入之前，几乎所有未接受异基因干细胞移植(alloSCT)的患者都会进展为BP，每年死亡率超过20%。在CML治疗中应用TKI显著改变了这一情况，目前不到5%的患者发生BP。但与慢性期(CP)CML相比，这一重要但少数患者的结局仍较差。

BP可以是髓系、淋系、混合或巨核细胞表型，可以由既往CML演变，也可以是诊断时的疾病表现，即所谓的原发性BP。使用TKI单药治疗BP的缓解通常较短，如果不进行alloSCT，几乎所有患者都会不可避免地出现疾病复发。由于该病罕见且缺乏临床试验，目前的建议大多基于回顾性分析和专家共识。

此外，BP的定义并不一致。ELN建议的标准为外周血和/或骨髓中的原始细胞比例≥30%，而WHO将BP定义为原始细胞百分比≥20%。尽管原始细胞比例为20~29%的患者与≥30%的患者预后似乎相似，但应统一定义，以便在临床试验和登记系统中采用统一的纳入标准。

BP的生物学特性也具有挑战。虽然BP的部分特征已经明确，但仍不清楚使用TKI后其生物学会发生何种变化。

为解决上述悬而未决的问题，并为未来临床试验的建立奠定基础，学者建立了一个国际登记系统，称为欧洲白血病网急变期登记组（European LeukemiaNet Blast Phase Registry），旨在收集BP CML的生物学和临床数据，以更好地了解TKI时代的疾病特征及治疗。近日于《Leukemia》发文，描述了TKI时代240例BP CML患者的治疗模式及结局。

研究结果

该研究纳入≥18岁、2015.1.1日之后诊断的BP患者，截至2023.1.10，共有240例患者可分析。记录和分析患者的流程图见图1。

患者特征见表1。诊断BP时的中位年龄为49岁，60.0%的患者为男性。89例(37.0%)患者诊断为原发性BP。对于既往诊断CML的患者，从诊断为CML到演变为BP的中位时间为29.1个月。在无治疗缓解的理念下，TKI停药患者中发生2例BP。

174/240例患者可获得附加染色体异常(ACA)信息，其中101例(58.0%)至少有1个ACA。最常见的高危异常(29.9%)为复杂核型，其次为+8、附加费城染色体(+22q-)、染色体7/7q缺失和染色体3q26.2异常(表1)。

90.7%(117/129)的患者BCR::ABL1转录物为e13a2和/或e14a2。12例患者有非典型转录物(表2)。28.0%的患者有BCR::ABL1突变，常见的BCR::ABL1突变为T315I(n=12)，其次为E255K (n=11)、F317L (n=5)和Y253H (n=5)(表2)；11例患者有一个以上BCR::ABL1突变。在21例接受检测的患者中，报告了30种BCR::ABL1以外的基因突变。突变类型具有异质性，没有统一的模式。

分别有214例和220例患者报告关于中枢神经系统 (CNS) 和髓外受累的信息，其中9.8%有 CNS 受累，19.5%有髓外表现。

151例既往CML患者在诊断CML时均获得ELTS评分，其中39.6%为低危，36.3%为中危，24.2%为高危(表1)。

治疗

BP的治疗因部位和个体患者而异。BP治疗的中位线数为3。240例患者中，132例(55.0%)在病程中接受了至少1次异基因造血干细胞移植治疗BP；还有16例患者既往在CML-CP期接受alloSCT，并在移植后进展为BP。

232例患者关于首次发病时治疗的资料完整，可进行分析。TKI是BP治疗的基石，只有16.9%的患者未接受TKI治疗。最常用的联合方案为TKI联合化疗(42.7%)，其次为TKI单药(21.1%)；15.1%的患者接受了TKI联合化疗和异基因造血干细胞移植，10例患者接受了TKI联合异基因造血干细胞移植。接受alloSCT的患者中，诊断BP至移植的中位时间为6个月。

BP CML初始治疗中，达沙替尼是最常用的TKI(32.3%)，其次为伊马替尼和ponatinib (分别为26.7%和13.4%)。达沙替尼的中位TKI治疗持续时间为121天，伊马替尼和尼洛替尼为94天，ponatinib为87天。仅4例患者一线使用Bosutinib，中位治疗持续时间为187天。

44例患者接受CNS预防或治疗。另外23例患者接受了包含有中枢神经系统活性药物的全身化疗，如甲氨蝶呤和洛莫司汀。

接受达沙替尼治疗的患者比接受其他TKI治疗的患者更年轻(中位数:45岁vs. 50岁，p=0.0291)。接受alloSCT的患者的中位年龄小于未移植患者(中位年龄43岁vs. 50岁，p=0.010)。ponatinib组患者年龄较大(中位年龄53岁vs 47岁，p=0.0219)。BP演变前CP持续时间较短的患者更有可能接受达沙替尼(中位数16个月 vs 34个月，p=0.0060)和异基因造血干细胞移植(中位数14个月 vs 31个月，p=0.0394)。伊马替尼主要用于无BCR::ABL1突变患者，其频率为29.7%，而存在BCR::ABL1突变的病例仅为9.5% (p=0.0111)。当存在BCR::ABL1突变时，Ponatinib是更常用的TKI(35.7% vs 11.0%，p=0.0007)。治疗也受BP表型的影响。与髓系BP(MyBP)患者相比，淋系BP(LyBP)患者更常使用化疗和异基因造血干细胞移植(分别为优势比[OR]=5.10，P<0.0001和OR=2.37，p=0.0181)。

缓解

在 BP 发作后3个月和6个月时评价反应。134例患者的3个月反应数据可评价，包括21例 (15.7%) 在 BP 诊断后3个月内早期死亡：34例患者 (25.4%) 未达到任何缓解，保持BP；分别有67例 (50.0%) 和38例 (28.4%) 患者达到至少血液学完全缓解 (CHR) 和完全细胞遗传学缓解 (CCyR)。27例患者 (20.1%) 达到主要分子学反应 (MMR)，包括MR^4.5（BCR::ABL1转录水平≤0.0032%，IS）12例和MR⁵（BCR::ABL1转录水平≤0.001%，IS）6例 (9.0%)（表3）。对 alloSCT 进行删失后结果没有显著变化。

112例患者的6个月数据可评估，其中33例(29.5%)在该里程碑之前死亡。在可评估的患者中，57例(50.9%)在6个月时至少获得CHR, 48例(42.9)获得CCyR。MMR 44例(39.3%)，MR^4.5和MR⁵分别为27例(24.1%)和21例(18.8%)。治疗无反应患者19例(17.0%)，其中11例是在异基因造血干细胞移植后。184例患者可在治疗期间的任何时间获得最佳反应(表3)。最佳反应结果在很大程度上取决于个体观察时间，因为观察时间较短的患者在未来仍有可能改善其反应。因此，该结果应仅作描述性解释，与3个月和6个月的时间点不同，不应一概而论。删失alloSCT反应后，CHR、CCyR、MMR和MR5率分别为68.9%、51.2%、38.2%和12.2%。接受alloSCT后，获得MMR的比例上升至59.2%，其中MR⁵的比例为41.8%。

既往诊断CML的BP对比原发性BP

鉴于研究中相对较多为原发性BP患者，作者探索了这些患者与从既往CP演变而来的BP(继发性BP)患者之间的差异。两组患者的年龄分布相似(表4)。原发性BP的女性患者比例较高(47.2% vs 35.8%)，但差异无统计学意义。原发性BP和继发性BP的表型表现相似，但非典型转录物在原发性BP中更常见(3.9 vs 17.0%，p=0.028)。高危ACA和BCR::ABL1基因突变在继发性BP患者中更常见。有趣的是，在CNS或髓外受累比例方面，两组无显著差异(表4)。

确诊为原发性BP的患者接受伊马替尼作为一线治疗的频率最高(OR=13.09，p<0.001)，只有继发性BP患者在一线接受ponatinib治疗(21.4%，p<0.0001)。其余治疗方案两组间比较均衡。

治疗效果方面，继发性BP和原发性BP在3个月和6个月时的反应分布无显著差异，但原发性BP患者在6个月时倾向于有更好的结局但未达到显著性(p=0.06)。

生存期

中位随访27.8个月，中位总生存期（OS）为23.8个月(图2)。

与无CNS或髓外受累的患者相比，有CNS或髓外受累的患者的OS几乎没有差异(中位28.5个月vs 23.8个月，HR=1.17，p=0.519，图3A)，而原发性BP患者的OS优于继发性BP患者(中位数29.7个月 vs 18.0个月，HR=0.80，p=0.032，图3B)，淋系表型患者的OS也优于髓系表型(LyBP vs MyBP，32.2个月 vs 17.0个月，HR=0.54，p=0.009，图3C)。诊断CML时ELTS评分低危患者和原发性BP患者的结局相当(中位OS为34.8个月和29.7个月，HR=1.09 ，p=0.713)，显著优于ELTS评分中危(11.4个月，HR=2.35，p=0.003)或高危患者(9.9个月，HR=2.75，p<0.001) (图3D)。

原始细胞≥30%的患者的死亡风险是原始细胞20-29%的患者的1.7倍，但差异不显著(中位OS：15.7个月vs 20.7个月)。具体到原发性BP和继发性BP中，原发性BP患者中两种原始细胞类型的生存率相当(HR=1.19，p=0.706)，而继发性BP患者中，原始细胞≥30%和20-29%的患者之间有轻微且不显著的差异(HR=2.10，p=0.072)。

总结

慢性髓性白血病(CML)的急变期(BP)仍存在难以满足的临床需求，预后极差。由于该病的罕见性以及生物学和临床表现的异质性，目前缺乏前瞻性试验和简明的治疗建议。欧洲白血病网急变期登记组收集了2015年以后诊断的CML患者急变期的临床表现、治疗和转归。证实BP存在预期的异质性，可能无法实现治疗的标准化；结局仍令人沮丧，中位总生存期为23.8个月(中位随访27.8个月)，但异基因干细胞移植可提高深度分子学反应率。原发性BP和由既往CML演变而来的BP确实表现出略有不同的特征，提示它们之间有不同的生物学特征。虽然有人提倡将相同的治疗方案应用于CML-BP患者，但在临床试验之外和真实世界中，急变期治疗应根据疾病和患者相关特征进行个体化，目的是在异基因干细胞移植前清除急变期，此外适合患者应接受AlloSCT。

此外，现有数据尚无法完全阐明异基因干细胞移植的作用，未来的研究应更好地分析标准剂量诱导化疗和异基因干细胞移植对CML-BP患者的影响。BP的目标是实现高质量的分子学反应（分子学无法检测白血病)，因其在CML-BP患者中比在CML-CP患者中更有价值。还必须重新评估CNS受累等已知的预后因素，而在制定BP评分之前，应推广使用ELTS评分。

参考文献

Brioli A,et al.Management and outcome of patients with chronic myeloid leukemia in blast phase in the tyrosine kinase inhibitor era – analysis of the European LeukemiaNet Blast Phase Registry.Leukemia . 2024 Mar 28. doi: 10.1038/s41375-024-02204-y.