在个性化医疗时代，开发用于评估基因转移和基因编辑技术的临床预测模型系统变得越来越重要。由于人类肝脏的复杂性，针对肝脏的基因疗法提出了独特的挑战。本研究中作者描述了整个人肝脏外植体在异位常温灌注系统中的应用，以评估直接在人肝脏中的一组十四种天然和生物工程腺相关病毒（AAV）载体。这项研究证明了使用常温肝脏灌注作为肝脏基因疗法早期测试模型的潜力。研究结果提供了初步见解，有助于制定更有效的转化策略。

肝脏是一个由多种细胞类型组成的复杂器官，这些细胞类型有助于独特的结构和功能组织，因此对肝脏的进一步研究存在挑战。为了解决这个问题，特别是关于基于腺相关病毒（AAV）载体的肝脏靶向治疗，作者在此提出了基于维持在异位常温（36°C）灌注中的整个人类肝脏外植体的临床前模型的开发系统。该模型提供了一个平台，使我们首次能够直接在整个人类肝脏中评估现有的和其他重组腺相关病毒 (rAAV) 载体的功能。

在这项工作中，作者使用了两个灌注人血的完整人类肝脏外植体，在存在或不存在中和抗体的情况下对天然和生物工程 AAV 载体进行功能评估。具体来说，作者对被认为不适合移植的整个人类肝脏中一组 14 个 AAV 变体的转导谱进行了基于下一代测序 (NGS) 的平行比较 。为了提供临床前背景，作者平行比较了其他常用肝脏临床前模型中的相同载体混合物，即在小鼠模型中、在移植有原代人类或非人类灵长类动物肝细胞的异种移植小鼠中以及在非人类灵长类动物中。

总之，作者相信人类肝脏外植体是当今最具生物学和临床预测性的临床前模型之一，因为它提供了在具有完整器官结构和分区的整个器官背景下进行载体开发和评估的宝贵机会，人类血液的存在。需要开展进一步的工作，以了解可用的临床前模型之间的趋同和分歧，以及这些模型与积累的临床数据之间的关系。

这项工作也拓宽了可用于进行肝脏定向载体研究的临床前模型的范围。随着时间的推移，该模型有可能导致下一代人类肝脏靶向（和人类肝脏非靶向）AAV 变体的开发，开启潜在成功的基因治疗肝脏定向临床试验的新时代。未来该模型还可用于旨在开发新型生物工程 AAV 变体的研究以及使用基因添加和编辑方法进行疾病特异性表型校正的研究。

原始出处：

Cabanes-Creus, M., Liao, S.H.Y., Gale Navarro, R. et al. Harnessing whole human liver ex situ normothermic perfusion for preclinical AAV vector evaluation. Nat Commun 15, 1876 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46194-y