抑郁症是一种高发病、高临床治愈但低治疗接受率以及高复发率的精神障碍。抑郁症主要特征是显著而持久的情绪低落，有的患者可能存在自伤、自杀行为，甚至可能伴有妄想、幻觉等精神病性症状。

随着社会经济的不断发展，生活节奏的加快，社会竞争日益激烈，人们的心理压力逐渐增大，抑郁症发病率逐年上升，到2022年抑郁障碍将成为发展中国家最严重的疾病负担，重度抑郁（MDD）将会成为死亡和疾病的第二大原因。

MDD的病理机制复杂，普遍认为MDD发病是遗传、应激等多因素共同作用的结果。近年来，科学家对MDD病因的不断探索，MDD的病理机制不仅仅局限于大脑的病变，免疫系统紊乱均在抑郁症的发病机制中发挥重要作用。尽管大量临床前和临床研究都表明，外周免疫系统的改变与MDD等与压力相关的疾病有关，但人们对其潜在机制还不甚了解。

近期，发表在Nature杂志的一项研究发现，慢性社交挫败应激(CSDS)后，患有 MDD 的人群和应激敏感小鼠血清中的循环髓系细胞特异性蛋白酶--基质金属蛋白酶 8（MMP8）的表达均有所增加。

为了检验慢性压力对不同免疫细胞的影响，研究人员使用了一种社会心理压力小鼠模型，这些小鼠在长期社交挫败压力后对应激敏感，表现出社交回避和对奖赏偏好的下降，并且出现代谢综合征、全身炎症等生理紊乱。

结合质谱细胞仪和单细胞 RNA 测序技术，对血液循环和大脑中的免疫细胞进行了高维表型分析，结果表明外周单核细胞受到应激的强烈影响。在应激易感性小鼠中，慢性社会挫败应激后，循环单核细胞和向大脑输送的单核细胞的Mmp8表达量都增加了。在小鼠体内，研究人员发现MMP8增加会导致细胞外空间的改变和脑核的神经生理变化，以及社会行为的改变。

在压力作用下，单核细胞在大脑的血管中堆积

研究人员进一步证明，循环中的 MMP8 会直接浸润伏隔核实质、改变伏隔核的神经生理学，并控制细胞外空间的超微结构。MMP8对神经元功能的改变，最终导致社会奖赏行为的损伤，造成抑郁症状。

总之，该研究显示，外周免疫因子可在压力背景下影响中枢神经系统的功能和行为。针对特定靶向外周免疫细胞分泌的MMP8，未来可能会成为应激相关障碍的新型治疗靶点。

原始出处

Cathomas F, Lin HY, Chan KL, Li L, Parise LF, Alvarez J, Durand-de Cuttoli R, Aubry AV, Muhareb S, Desland F, Shimo Y, Ramakrishnan A, Estill M, Ferrer-Pérez C, Parise EM, Wilk CM, Kaster MP, Wang J, Sowa A, Janssen WG, Costi S, Rahman A, Fernandez N, Campbell M, Swirski FK, Nestler EJ, Shen L, Merad M, Murrough JW, Russo SJ. Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression. Nature. 2024 Feb;626(8001):1108-1115. doi: 10.1038/s41586-023-07015-2. Epub 2024 Feb 7. PMID: 38326622; PMCID: PMC10901735.