胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性很强的恶性肿瘤，是胰腺癌中最常见的类型，也是肿瘤学中最大的挑战之一，5年生存率仅为11%。当前，临床上针对PDAC的治疗方法主要是手术及放化疗。手术切除后复发率高，而基于吉西他滨联合其他药物的化疗会因耐药性使得肿瘤继续恶化。
近年来，重塑肿瘤微环境已成为PDAC治疗的主要策略之一。溶瘤病毒疗法是利用具有复制能力的病毒优先感染、复制和杀死癌细胞。目前有许多溶瘤病毒正在进行各种恶性肿瘤的临床前研究和临床试验，包括PDAC。
LOAd703是一种带有编码TMZ-CD40L和4-1BBL转基因的溶瘤腺病毒，能选择性地裂解癌细胞，激活细胞毒性T细胞，并在临床前模型中诱导肿瘤消退。近期，发表在Lancet Oncol杂志的一项研究，旨在评估 LOAd703 与化疗联合治疗晚期PDAC的安全性和可行性。
LOKON001是在美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院Dan L Duncan综合癌症中心进行的一项非随机、1/2期研究，包含两项子研究，本次公布了第一项研究的结果。第一项研究纳入18岁或18岁以上既往接受过治疗或未接受过治疗的不可切除性或转移性PDAC患者，这些患者均接受标准28天周期静脉注射白蛋白结合型紫杉醇（NAB-P）（125 mg/m2）联合1000 mg/m2，最多12个周期）和每2周一次的LOAd703瘤内注射治疗。
采用贝叶斯最优区间设计分配患者接受500 μL的LOAd703，每次注射5×1010（剂量1）、1×1011（剂量2）或5×1011（剂量3）的病毒颗粒，经内镜或经皮注射到胰腺肿瘤或转移灶，共注射6次。主要终点是接受至少一次剂量LOAd703的患者的安全性和治疗引起的免疫反应，抗肿瘤活性是次要终点。
结果显示，2016年12月2日至2019年10月17日共收纳23名患者，最终有22名患者入选。一名患者撤回同意书，结果 21 名患者（13 名男性和 8 名女性）被分配到剂量组：3 名分配到剂量 1，4 名分配到剂量 2，14 名分配到剂量 3。21 名患者接受了安全性评估。中位随访时间为 6 个月，最常见的治疗突发不良事件为贫血（96/1237）、淋巴细胞减少症（86 /1237）、高血糖（70 /1237）、白细胞减少症（63 /1237）、高血压（62 /1237）和低白蛋白血症（61 /1237）。
LOAd703最常见的不良反应是发热（14/21）、疲劳（8/21）、寒战（7/21）和肝酶升高（丙氨酸氨基转移酶升高5例、碱性磷酸酶升高4例、天冬氨酸氨基转移酶4例），除剂量3时出现短暂的3级氨基转移酶升高外，其余均为1-2级。
由于未达到最大耐受剂量，因此将剂量3定为LOAd703与NAB-P和吉西他滨联用时的最高安全性剂量。在可以进行T细胞检测的16例患者中，有15例（94%）在注射LOAd703后CD8+效应记忆细胞和腺病毒特异性T细胞的比例有所增加。在 18 例可进行活性评估的患者中，有 8 例（44%，95% CI 25-66）患者出现了客观反应。
综上所述，在晚期PDAC患者中联合使用LOAd703和NAB-P加吉西他滨是可行且安全的。在这种新型化学免疫治疗方法的基础上，LOKON001 的第二项研究正在进行中，该组将 LOAd703、NAB-P加吉西他滨和阿替利珠单抗结合在一起。
原始出处
Musher BL, Rowinsky EK, Smaglo BG, Abidi W, Othman M, Patel K, Jawaid S, Jing J, Brisco A, Leen AM, Wu M, Sandin LC, Wenthe J, Eriksson E, Ullenhag GJ, Grilley B, Leja-Jarblad J, Hilsenbeck SG, Brenner MK, Loskog ASI. LOAd703, an oncolytic virus-based immunostimulatory gene therapy, combined with chemotherapy for unresectable or metastatic pancreatic cancer (LOKON001): results from arm 1 of a non-randomised, single-centre, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):488-500. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00079-2. PMID: 38547893.