奥希替尼对EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），包括相关的中枢神经系统（CNS）转移灶，显示出显著的疗效。然而，肿瘤不可避免地会对这种药物产生耐药性。奥希替尼有时在完成标准化疗后再次给药。为了阐明哪些患者可能从奥希替尼再给药中获益，研究者回顾性评估了其疗效，重点是CNS转移灶。本研究回顾性分析2016年3月至2023年4月在九州大学附属医院再次接受奥希替尼治疗的21例患者的病历资料。在本研究中，奥希替尼再给药指的是在初始奥希替尼治疗后接受了至少1个周期细胞毒性化疗的患者接受奥希替尼治疗。在奥希替尼初始或再给药时接受奥希替尼联合其他抗癌药物治疗的患者被排除出分析。根据改良实体瘤疗效评价标准（RECIST）评估CNS转移。
在纳入的21例患者中，根据RECIST标准，16例有靶病灶。在这16例患者中，1例（6.3%）患者在再次接受奥希替尼治疗后达到部分缓解，其余15例患者显示疾病稳定或进展。21例患者的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为3.8和13.9个月。奥希替尼再给药对CNS转移灶的疗效在8例患者（包括5例软脑膜转移患者）中可评估。CNS转移灶的客观缓解率和软脑膜转移灶的好转率均为100%。8例患者的CNS或非CNS病灶的中位PFS分别为24.7个月和10.5个月。
奥希替尼再给药对非CNS病灶的疗效有限，但对CNS转移灶的疗效极好，提示该治疗方案是伴CNS转移灶的EGFR突变NSCLC患者的一种选择。
研究背景
EGFR-TKIs对EGFR激活突变阳性的NSCLC疗效显著。然而，大约一半的EGFR突变NSCLC患者会对第一代或第二代EGFR-TKIs产生耐药，其中的一个原因是由于EGFR第20外显子出现了T790M点突变。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，对有T790M突变的肿瘤有效，在未经EGFR-TKI治疗的情况下，对于EGFR激活突变阳性的NSCLC也显示出优于第一代药物的疗效。此外，奥希替尼的血脑屏障通透性高于其他EGFR-TKIs，在FLAURA研究的一项亚组分析中，客观缓解率（ORR）为91%，这反映了奥希替尼对CNS转移灶的极佳疗效。
然而，肿瘤不可避免地在1-2年内对奥希替尼产生耐药。虽然已经确定了包括MET或HER2基因扩增和向小细胞肺癌转化等多种耐药机制，但目前还没有能够克服这种耐药的分子靶向药物被批准，导致患者通常在奥希替尼治疗失败后使用细胞毒性抗癌药物治疗。这种细胞毒性化疗后再次使用第一第二代EGFR-TKIs的疗效有限，ORR和中位PFS分别为~10%和~3个月。虽然一项回顾性研究提示奥希替尼再给药的疗效中等，但哪些患者可能从这种治疗中获益，以及奥希替尼对CNS转移灶是否有效仍不清楚。因此，本研究回顾性地评估了奥希替尼再给药对EGFR突变NSCLC的疗效，包括对CNS转移灶的疗效。
研究结果
患者：
2016年3月至2023年4月期间，在九州大学附属医院接受奥希替尼治疗的186例患者中，30例接受了奥希替尼再次给药，所有人在初始奥希替尼治疗后均出现了疾病进展，未因不良事件停药。这30例患者中有9例因同时使用其他抗癌药物和奥希替尼（n=6；所有患者在奥希替尼初始或再给药的临床研究中接受了联合治疗）或因为奥希替尼的疗效未评估（n=3）而被排除出研究。本研究评估了其余21例患者，其特征见表1。中位年龄70岁，女性13例。除1例患者外，其余患者的组织学类型均为腺癌。13例为EGFR外显子19缺失突变，8例为EGFR外显子21点突变L858R。所有患者均为IV期，10例出现CNS转移。14例患者在对第一代或第二代EGFR-TKIs获得性耐药后（T790M阳性的情况下）接受了初始奥希替尼治疗，而7例患者在未经EGFR-TKI治疗的情况下接受了初始奥希替尼治疗。奥希替尼初始治疗的ORR和中位PFS分别为70.6%和16.3个月。从奥希替尼初始治疗结束至奥希替尼再次给药的中位间隔时间为11.0个月，在此期间接受的细胞毒性化疗方案的中位数量为2。
表1
奥希替尼再给药的疗效：
在21例患者中，根据RECIST，16例有靶病灶（T790M阳性的情况下接受初始奥希替尼治疗的有11例，未经EGFR-TKI治疗的情况下接受初始奥希替尼治疗的有5例）。在这16例患者中，8例（50.0%）的肿瘤体积相对于基线减小，1例（6.3%）达到部分缓解（图1）。所有21例患者的中位PFS为3.8个月（95%置信区间[CI]，1.9-10.7个月）（图2A）。在T790M阳性情况下接受初始奥希替尼治疗的患者和在未经EGFR-TKI治疗的情况下接受初始奥希替尼治疗的患者的中位PFS分别为4.7个月和2.3个月（图2B）。鉴于首次EGFR-TKI治疗结束和再次使用EGFR-TKI之间的时间间隔是否与再次使用EGFR-TKI更好的结局相关存在争议，研究了这些时间间隔与再次使用奥希替尼相关的PFS之间的关联。研究者未发现这种关系。全部21例患者的中位OS为13.9个月（95%CI，5.4-20.5个月）（图2C）。
图1
图2
奥希替尼再给药治疗CNS转移的疗效：
在奥希替尼再次给药的基线时，10例患者有CNS转移。研究者对8例患者进行了脑部MRI扫描随访，并评估了奥希替尼再次给药对CNS转移的疗效（表2）。这8例患者均有多个脑转移，其中4例有可测量的脑部病变。5例患者还发生了软脑膜转移。根据mRECIST评估，CNS转移灶的ORR为100%，分别有1例和3例患者达到完全缓解或部分缓解（图3A）。在没有可测量病灶的全部4例患者中，CNS转移灶也观察到肿瘤缩小。另一方面，在有可测量的脑部病变的4例患者中，非CNS病变的肿瘤缩小程度有限（图3A和表2）。在全部5例有软脑膜转移灶的患者中，再次给予奥希替尼也与软脑膜转移灶缩小相关。在有可评估CNS转移灶的8例患者中，CNS或非CNS病灶的中位PFS分别为24.7个月（95%CI，4.6个月-未达到）和10.5个月（95%CI，3.6-12.6个月）（图3B）。从奥希替尼初始治疗结束至奥希替尼再次给药的间隔时间与奥希替尼再次给药时CNS病灶方面的PFS之间未观察到明显相关性。全部10例CNS转移患者的中位OS为15.7个月（95%CI，2.3-28.6个月）（图3C）。
表2
图3
奥希替尼再给药期间的体能状态变化：
6例患者（包括4例软脑膜转移）的体能状态（PS）评分为2分（n=5）或3分（n=1）。虽然有软脑膜转移的3例（75%）患者的PS改善，但在2例因中枢神经系统以外的其他多发转移而PS下降的患者中未观察到这种改善。
讨 论
无论是在未经EGFR-TKI治疗情况下，还是在第一代或第二代EGFR-TKIs治疗出现T790M继发性突变后，奥希替尼都是EGFR激活突变阳性NSCLC的标准治疗。由于缺乏能够克服奥希替尼耐药的已获批准的分子靶向药物，因此临床实践中偶尔会在细胞毒性化疗后再次给予奥希替尼。CNS转移的频繁发生是EGFR突变NSCLC治疗的一个重大挑战，软脑膜转移严重影响预后，在5%的NSCLC患者中可检出软脑膜转移灶。虽然奥希替尼对治疗CNS转移有效，但其再次给药对此类病变的疗效仍不清楚。
本研究提示，在有可评估CNS转移病变的全部8例患者中，奥希替尼再次给药对CNS转移病变均有显著疗效，CNS转移病变的ORR和中位CNS-PFS分别为100%和24.7个月。在8例患者中，分别有6例和2例患者的CNS转移病变在奥希替尼初始治疗后的细胞毒性化疗期间首次出现或变得更明显。8例患者中仅1例在初始奥希替尼治疗期间出现CNS转移灶进展（表2中的患者4）。这些发现表明，在大多数病例中，即使在检测到非CNS病变的疾病进展后，初始奥希替尼治疗仍保持了抑制CNS转移发展的能力。因此，CNS中残留的奥希替尼敏感细胞可能在细胞毒性化疗期间变得更加明显，这导致了奥希替尼再次给药对CNS转移灶的较好疗效。此外，在CNS中较低的细胞毒性化疗暴露可能导致肿瘤细胞的进化压力降低，以及肿瘤对奥希替尼的持续敏感性。奥希替尼在中枢神经系统病变中的低异质性和高渗透率可能有助于提高奥希替尼对中枢神经系统转移瘤的抗肿瘤疗效。
在全部5例有软脑膜转移病变的患者中，奥希替尼再次给药也与软脑膜转移病变缩小相关。奥希替尼还改善了由于这些病变导致的大多数PS差的患者的PS。奥希替尼对CNS转移灶的显著疗效可能是此类转移患者获得良好OS的原因（中位OS为15.7个月）。
在本研究中再次接受奥希替尼治疗的21例患者中，根据RECIST，只有1例在T790M阳性情况下接受过奥希替尼初始治疗的患者达到了部分缓解，ORR为6.3%。这一数值低于之前一项研究报告的数值（33%），这项研究在T790M阳性人群中评估了奥希替尼再给药的疗效。由于EGFR-TKIs施加的选择压力，一些患者的T790M状态被发现具有时空异质性。因此，在T790M阳性的情况下，奥希替尼的初始治疗可能仅对T790M阳性肿瘤细胞比例高的病变有效，导致T790M阳性肿瘤细胞比例低的病变选择性生长，并判断为疾病进展，尽管一些病变对奥希替尼仍然敏感。在奥希替尼初始治疗后的细胞毒性化疗期间，T790M阳性细胞的持续存在和它们的再生可能会使后续奥希替尼再给药的反应更好。事实上，在本研究中，在T790M阳性情况下，在奥希替尼再给药期间肿瘤缩小较大的患者更有可能接受过奥希替尼初始治疗（图1）。
本研究的局限性包括在评估CNS转移灶的药物疗效时存在潜在偏倚。当非CNS病变进展迅速时，往往不进行颅脑MRI随访，可能导致对CNS-PFS的高估。此外，考虑到本研究的回顾性设计和小样本量，目前仍不确定接受奥希替尼再次给药的疗效在T790M阳性的情况下接受奥希替尼初始治疗的患者中是否大于在未经EGFR-TKI治疗的情况下接受奥希替尼初始治疗的患者。
本研究结果表明，奥希替尼再给药对非CNS病灶的疗效有限，但对CNS转移病灶的疗效极佳，提示这种治疗对于EGFR突变NSCLC患者的CNS转移病灶是一个合适的选择方案。
参考文献：
Inutsuka, Yu et al. “Osimertinib readministration for central nervous system metastases in non-small cell lung cancer positive for EGFR activating mutations.” Respiratory investigation, vol. 62,3 334-338. 26 Feb. 2024, doi:10.1016/j.resinv.2024.02.001
