激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌是“最常见”的乳腺癌亚型，占乳腺癌病例的70%~75%。这种亚型的大多数病例在疾病早期（1期~3期）被诊断出来。辅助内分泌治疗可改善这类患者的预后。然而，27%~37%的2期患者和46%~57%的3期疾病患者会出现复发。

瑞波西利（ribociclib）是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，研究表明，该类疗法对HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者具有显著的总体生存获益，而其对晚期乳腺癌的获益是否延伸至早期乳腺癌还不清楚。NEJM于近期发表了NATALEE试验的预先指定的中期疗效分析结果，研究分析显示，瑞波西利+非甾体芳香化酶抑制剂[NSAI]治疗显著改善了HR阳性、HER2阴性的2期或3期早期乳腺癌患者的无浸润性疾病生存期（iDFS）（瑞波西利+NSAI组 vs. 单独NSAI组=90.4% vs. 87.1%）。

截图来源：NEJM

这项国际、开放标签、随机、3期试验于2019年1月10日~2021年4月20日进行，共纳入5101例2期或3期HR阳性、HER2阴性的早期乳腺癌患者，并将其按1:1比例随机分配接受瑞波西利（每天400 mg，持续3周，随后停药1周，持续3年）+内分泌治疗（NSAI；来曲唑2.5 mg/天或阿那曲唑1 mg/天，持续≥5年）或单独NSAI治疗。主要终点为iDFS。次要终点包括远端无病生存期、无复发生存期、总生存期、安全性和药代动力学等。该研究分析数据截止时间为2023年1月11日。

两组人口统计学和基线临床特征相似。至数据截止日期，共有426例患者出现浸润性疾病、复发或死亡。

3年时，瑞波西利+NSAI治疗组的iDFS为90.4%，单独NSAI组的iDFS为87.1%。与单独使用NSAI相比，瑞波西利+NSAI治疗的iDFS率更高，患者复发或死亡风险降低25.2%（浸润性疾病、复发或死亡的风险比为0.75；95% CI 0.62~0.91）。瑞波西利+NSAI组显示出统计学意义和临床上的显著疗效，双侧P值为0.003，超过了预先设定的截止值0.0256。

几个次要疗效终点也显示出与瑞波西利一致的益处。

• 3年时，瑞波西利+NSAI组的远端无病生存率为90.8%，单独NSAI组的远期无病生存率为88.6%（远端疾病或死亡的风险比为0.74；95% CI 0.60~0.91）。

• 3年时，瑞波西利+NSAI组的无复发生存率为91.7%，单独NSAI组的无复发生存率为88.6%（疾病复发或死亡的风险比为0.72；95% CI 0.58~0.88）。

• 总生存期的中位随访时间为30个月。至数据截止时，瑞波西利+NSAI组2549例受试者中有61例（2.4%）死亡，NSAI组2552例患者中有73例（2.9%）死亡（死亡风险比为0.76；95% CI 0.54~1.07）。

在安全性分析方面，瑞波西利+NSAI组的2470例（97.9%）患者和NSAI组的2128例（87.1%）患者至少发生了一次不良事件。两组中因任何原因或不良事件而停用NSAI的患者比例相似。任何级别最常见的不良事件是中性粒细胞减少症、关节痛和肝脏相关事件。瑞波西利+NSAI组的3年治疗方案与任何新的安全信号无关。

在药代动力学分析中，在第1周期第15天，稳态下瑞波西利的平均谷血浆浓度为289.5 ng/mL。基于这一发现和先前的报道，研究者估计，在平均稳态谷浓度下，CDK4/6的抑制作用几乎达到了80%。这意味着在治疗期间，瑞波西利能保持超过80%的靶向抑制作用。

总的来说，这项预先指定的中期分析显示，在2期或3期HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者中，与单独使用NSAI相比，瑞波西利+NSAI治疗的iDFS、复发或死亡风险显著降低。瑞波西利+NSAI的3年绝对获益为3.3%。这些结果支持使用瑞波西利治疗HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌。

参考资料

[1] Slamon D, et al., (2024). Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2305488.