基于巨噬细胞的过继细胞疗法发展迅速。然而，在免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中，将抑炎（M2样）巨噬细胞极化为促炎（M1样）表型困难重重，这大大限制了巨噬细胞过继疗法的进一步临床转化。

在本研究中，浙江大学平渊教授等人发现，具有热诱导型遗传开关的工程化巨噬细胞（eMac）可响应温和的升温以诱导过继转移的eMac的自极化和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的再极化。eMac在TME剂量下所局部产生的促炎细胞因子不仅诱导巨噬细胞强烈极化为M1表型，而且还确保避免了全身施用促炎细胞因子的典型副作用。此次，作者还介绍了一种可穿戴的取暖升温器件，该器件可以通过智能手机进行远程控制。总之，该工作代表了一种安全有效的过继转移免疫治疗方法，具有临床转化的潜力。相关工作以“Proinflammatory polarization of engineered heat-inducible macrophages reprogram the tumor immune microenvironment during cancer immunotherapy”为题发表在Nature Communications。

【文章要点】

干扰素-γ（IFN-γ）作为一类重要的促炎细胞因子，经常被用来将巨噬细胞重新极化为M1表型。然而，全身给药后，IFN-γ会迅速从血液中清除，因此需要频繁重新给药IFN-γ以确保M2至M1的极化，然而这类措施通常会导致全身毒性和副作用。有鉴于此，作者开发了一种工程化巨噬细胞（eMac），它可以通过无线遥控的方式在肿瘤组织中局部分泌IFN-γ，以诱导其向M1表型的极化，用于癌症免疫治疗。作者首先建立了一个升级的dCas9系统，该系统与10个拷贝的GCN4（编码激活转录因子）融合，分别与scFv（单链可变片段）-p65-HSF1连接，以诱导更有效的转录激活。由于热休克（HSP70）启动子允许以时空方式精确控制基因表达，因此将HSP70启动子安装到升级的dCas9系统中可确保精确调节Ifng响应温和升温的转录激活。同时，通过慢病毒转染实现巨噬细胞的基因工程，使HSP70-dCas9系统整合到巨噬细胞基因组中，最终使巨噬细胞成为产生IFN-γ的细胞工厂（图1）。

图1 热休克蛋白可极化巨噬细胞

此外，作者还开发了名为iWarm的可穿戴加热器件，可以控制肿瘤的温和变温，从而使eMac变成可分泌IFN-γ的开关，从而时空控制内源基因的激活和失活，以避免不必要的副作用（图2）。过继转移后，eMac的内在肿瘤趋向性有助于TME中的积累，与此同时iWarm可使局部区域温度升高至〜42 °C，从而介导转移的eMac的自极化和TAM的再极化。这种方式很好地避免了IFN-γ全身给药所遇到的快速清除障碍、剂量依赖性毒性和副作用。不仅如此，由于iWarm可以定制成可穿戴设备，并由智能手机或可以连接到互联网的电子设备（如笔记本电脑）进行远程控制，上述策略为向患者提供远程和精确的药物提供了可能性。

图2 无线远程激活巨噬细胞实现免疫疗法

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-46210-1