研究背景

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，仅影响大脑、脊髓、眼睛和脑脊液，无系统性非中枢神经系统受累，总体预后通常较差。大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)被认为是诱导治疗的主流。自体造血干细胞移植(ASCT)是有效的巩固治疗，但许多老年患者不适合移植。对于这部分患者，最佳的治疗选择是有限的。因此，迫切需要一种有效且耐受性良好的治疗选择。

现有证据表明来那度胺维持治疗PCNSL的有效性及其在老年人中的耐受性，且来那度胺、利妥昔单抗和化疗联合应用于难治性/复发性PCNSL显示出良好的抗肿瘤效果。但来那度胺、利妥昔单抗和甲氨蝶呤(R2-MTX)联合治疗不适合移植的PCNSL的一线治疗值得进一步验证。

本研究是一项多中心、单臂、开放标签的2期临床试验，以评估R2-MTX对新诊断的PCNSL患者的有效性和安全性。

研究方法

治疗方法：

诱导治疗采用来那度胺(25mg/d，口服，第1~10天)、利妥昔单抗(375mg/m，静脉滴注，第0天)、甲氨蝶呤(3.5g/m2，静脉滴注，第1天)，3周/周期，共6个周期；

维持治疗采用来那度胺(25mg/d，口服，第1~14天，第29~42天)、利妥昔单抗(375 mg/m2，静脉滴注，第1天) (R2方案)，8周/周期，共4个周期。

4个周期诱导治疗后未达到部分缓解(PR)或在任何时间点出现疾病进展(PD)的患者退出研究。

维持治疗前未达完全缓解(CR)者接受挽救性全脑放疗（WBRT），剂量为30Gy (2Gy/次，5次/周，共3周)，联合局部肿瘤野照射（15Gy）。

研究终点

主要终点：诱导治疗结束时的客观缓解率(ORR)。

次要终点：诱导治疗期间记录的最ORR、无进展生存期(PFS)、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

[1]患者基线

研究共纳入17例患者，中位年龄为60岁。男性共7例(41.1%)，有9例(52.9%)患者的ECOG>2，15例(88.2%)患者的病理亚型为活化B细胞样（ABC）DLBCL。

[2] 患者结局

诱导治疗结束时，13例(76.5%)患者达到CR, 2例(11.8%)患者达到PR, ORR为88.2% (图A)。诱导治疗期间的最佳ORR为94.1% (图B)。中位随访23个月，中位PFS为29.0个月(图C)，中位OS未达到(图1D)。预计2年PFS率为58.8%，预计3年OS率为76.0%。在亚组分析中，IELSG低危至中危组患者的PFS (p=0.0035)和OS (p=0.01)优于高危组。但在基于MSKCC评分系统的不同风险亚组中，PFS和OS相似(分别为p=0.99和p=0.093)。

[3] 不良事件

所有受试者均发生了治疗相关AE（TRAE）。最常见的所有级别TRAE包括白细胞减少症（94.1%）、中性粒细胞减少症（82.4%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（58.9%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（52.9%）、贫血（47.1%）和便秘（41.2%）。≥3级TRAE包括中性粒细胞减少症（47.1%）、白细胞减少症（23.5%）、血小板减少症（11.8%）、ALT升高（5.9%）和AST升高（5.9%）（表2）。1例患者报告了重度AE（肝功能障碍）。未发生因AE导致的治疗中止。未观察到非预期毒性。

研究结论

R2-MTX方案有效且耐受性良好，尤其是对于IELSG低危-中危和缺乏ASCT机会的患者。R2-MTX具有良好的耐受性和抗肿瘤作用，有望为初治PCNSL患者提供一种新的治疗选择。

参考文献

[1] Yuan X, Xie Y, Xu N, Liu H, Chen P, Zhao A, Liang Y, Qian W. Lenalidomide, rituximab, and methotrexate are effective in newly diagnosed primary central nervous system lymphoma. Haematologica. 2024 Feb 15. doi: 10.3324/haematol.2023.284834. Epub ahead of print. PMID: 38356447.