BR治疗WM
苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）是华氏巨球蛋白血症（WM）的首选方案之一，2014年IWWM推荐作为一线和复发患者的标准治疗。法国创新白血病组织(FILO)曾开展研究，纳入2013年1月至2017年12月法国13家中心的69例初治 WM患者应用BR。该研究首次发表于2018年，证实该方案非常有效，18个月时的累积总缓解率为97%，其中完全缓解率为19%。
《British Journal of Haematology》近日报道了该研究中位随访76.1个月的结果。
研究结果
研究共纳入69例患者，46例(67%)为男性，中位诊断年龄69岁(45~88岁)，中位开始治疗年龄71岁(46~88岁)。患者特征如下。
中位随访76.1个月，5年无进展生存率和无事件生存率分别为66.63%和62.26%，5年总生存率为80.01% (图1)。
19例患者（27.5%）死亡，6例死于疾病进展(包括1例侵袭性B细胞转化和2例AL型淀粉样变性)，2例死于急性髓系白血病，5例死于实体瘤(肺癌、食管癌、胃癌[n=2]、胰腺癌)；6名患者死于其他原因(脑出血[n=2]、心力衰竭、器官衰竭、肺纤维化或流感[各1例])。
16例患者（23%）复发，从一线治疗结束至开始二线治疗的中位时间为35.3个月。二线治疗包括伊布替尼联合或不联合利妥昔单抗8例、DRC(地塞米松、利妥昔单抗、环磷酰胺)3例、利妥昔单抗单药1例、RVCD(来那度胺、硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松)1例、PAD(硼替佐米、多柔比星、地塞米松)1例，此外1例患者接受自体造血干细胞移植、2例患者接受姑息治疗。伊布替尼为基础的治疗比其他治疗更有效，中位PFS2为45个月，而整个复发队列的中位PFS2为21个月。
持续毒性主要表现为治疗后长期血细胞减少，共35例(51%)患者发生，分别为中性粒细胞减少(38%)、贫血(25%)和血小板减少(16%)。中性粒细胞和血小板减少的中位持续时间均为9个月，贫血的中位持续时间为6个月。
12例患者发生第二恶性肿瘤，包括9例实体瘤(2例胰腺癌、2例胃癌、1例结肠癌、1例乳腺癌、1例皮肤肿瘤)和3例血液系统恶性肿瘤(1例骨髓增生异常，2例急性髓系白血病)。66个月时第二种恶性肿瘤的累积发病率为17.66%。值得注意的是，虽然所有病例均发生于治疗结束后1年以上，但仍不可忽视，可能与治疗相关。
单因素分析发现，确诊时年龄和IPSSWM是显著影响PFS的因素(分别为HR=1.04，p=0.04和HR=0.25，p=0.037)；初诊年龄、首次治疗年龄、IgM水平、IPSSWM和周期数均对OS有显著影响，但多因素分析中无显著性。
检测的患者中分别有45/51例(88%)和11/44例(25%)存在MYD88L265P和CXCR4突变，占CXCR4无义突变的62%。这些突变通过等位基因特异性聚合酶链反应或捕获高通量测序在骨髓样本中进行检测，灵敏度为0.1% ~ 1%。虽然6例无MYD88突变患者的OS较低(5年OS为66.7% vs 83.5%)，但差异无统计学意义(p=0.09)，可能是由于统计学效力不足。同样，虽然CXCR4突变患者的预后较差(5年OS 87.2% vs. 80.8%)，但未达到统计学显著性(p=0.45)。该结果与两项既往研究的结果相似。最后，在检测TP53改变的患者中只有1/34例有部分缺失(17p)，也无法评估BR治疗期间TP53改变对预后的影响。
总结
该研究长期随访证实了BR方案作为WM一线治疗的良好疗效，与其他较短随访的研究结果一致。整体毒性可接受，大部分是长期血液学毒性且持续时间不到1年。整个周期23%的复发率似乎可接受，特别是只有2例患者不适合二线治疗，而挽救治疗可以成功应用于其他患者。考虑到中位年龄为71岁，死亡率27.5%是可接受的，且毒性相当低。由于WM相对罕见，目前尚无显著的临床试验可供比较，但相关指南均稳步指出BR的疗效。这项对WM患者一线BR方案疗效的长期评估强烈提示，其毒性和副作用可控，在靶向治疗之外，必要时仍可予以考虑。
参考文献
Laribi K, Poulain S, Willems L, Merabet F, Herbaux C, Roos-Weil D, et al. Long-term results of Waldenström macroglobulinaemia treatment by bendamustine and rituximab: A study on behalf of the French Innovative Leukemia Organization (FILO). Br J Haematol. 2024;00:1–4.https://doi.org/10.1111/bjh.19409