口腔鳞状细胞癌(OSCC)是一种常见的头颈部癌症。2020年，全球新发OSCC病例为377 713例，OSCC死亡人数为177 757. OSCC的主要危险因素是吸烟、饮酒和人乳头瘤病毒。手术加放疗或放化疗是OSCC的标准治疗方法，但治疗后可能出现复发率，从20%到86%不等。OSCC的复发是治疗的主要问题，可导致生存率低。标准治疗后，OSCC的复发率很高:晚期约40%-60%，早期约10%-25%。由于可用的治疗方案有限，OSCC的复发通常难以治疗，这些复发肿瘤代表了成功逃避标准治疗的耐药癌细胞的后代。此外，目前还没有预测OSCC标准治疗后复发的生物标志物。因此，研究OSCC标准治疗后复发的详细遗传机制对指导今后的临床实践具有重要意义。

OSCC的肿瘤发生被认为是由特定的遗传改变驱动的。因此，了解OSCC的基因改变景观有助于精准医学的发展。然而，关于OSCC治疗后复发机制以改善预后的知识和研究有限。有许多关于OSCC基因突变景观的报道。先前对OSCC突变图谱的快照报道显示，TP53、CDKN2A、PIK3CA、HRAS、NOTCH1、CHUK和ELAVLI是常见的突变基因。然而，只有少数研究关注原发和复发OSCC肿瘤之间的相关遗传信息。

虽然理想情况下，应该比较来自同一患者的匹配的原发和复发的OSCC肿瘤，以获得最高质量的数据，但这样的数据很少。为了了解受标准治疗影响的基因突变的动态变化，对少数复发性和转移性头颈癌患者进行了突变景观研究。结果显示，C17orf104、ITR3和DDR2突变在复发或转移性肿瘤中特异性发现，而在原发肿瘤中不存在。这一结果表明，特定基因的激活可能促进头颈癌的复发。

在本研究中，我们关注OSCC，旨在通过比较标准治疗前后复发OSCC FFPE组织样本的基因突变，发现可能导致标准治疗后复发的突变基因，其中一部分是成对匹配的肿瘤。我们还研究了相对于复发肿瘤对标准治疗有良好反应的OSCC中的突变，希望通过研究与完全缓解相关的基因与与复发相关的基因的比较，确定可能赋予标准治疗敏感性的突变基因。

方法和结果:我们对33例福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)复发肿瘤、原发肿瘤和复发前原发肿瘤进行了测序，这些肿瘤与2019-2021年在Rajavithi医院收集的复发肿瘤相匹配。我们通过基于Oncomine Ion torrent5的517个癌症相关基因的下一代测序，从这些样本中发现了复发性突变。从结果中，我们发现该队列中最常见的突变基因是组蛋白甲基转移酶KMT2D(54.55%)，这意味着表观遗传调控的异常可能在口腔癌肿瘤发生中发挥作用。对复发肿瘤中频繁突变的基因进行功能蛋白关联网络分析，发现肿瘤细胞周期调控基因MRE11A、CDKN2A、CYLD富集。这一发现在主要重复配对对中得到证实。我们发现，复发性肿瘤拥有一个小但复发的基因组，可能是亚克隆突变驱动肿瘤的复发，这表明复发性疾病起源于标准治疗后存活的一小部分癌细胞。这些基因在原发肿瘤中缺失，对标准治疗反应良好。另一方面，我们在非复发性肿瘤中发现了DNA修复基因的富集，即ATR、BRCA1、BRCA2、RAD50和MUTYH，这表明DNA修复途径的突变可能至少部分解释了对标准治疗的不同反应。

病人的特点

口腔鳞状细胞癌(OSCC)患者的突变图谱。(A).前20个频繁突变基因的热图。每一行表示基因，每一列表示患者。右侧的条形图显示了每行中含有突变基因的患者数量。不同的颜色表示不同类型的突变，如图底部所示。图上方的彩色条形图表示OSCC患者的分组。(B)三个研究中KMT2D突变的百分比。