为了克服化疗药物和免疫调节剂的生物利用度低且具有严重的脱靶毒性等问题，长春工业大学郑敏教授团队和中科院长春应化所谢志刚研究员团队在《Advanced Functional Materials》杂志在线发表了题为“Self-Carrier Nanoparticles for Delivery of Paclitaxel and IDO Inhibitor to Boost Antitumor Chemo-Immunotherapy”的工作。该研究通过紫杉醇（PTX）前药PSSP和吲哚胺2，3-双加氧酶1（I DO1）抑制剂（1-甲基-色氨酸，1MT）的超分子组装构建了自载体纳米颗粒（PSMT NPs），用于肿瘤特异性化学免疫治疗。在被癌细胞内化后，PSMT NPs可以对内源性氧化还原刺激做出反应，并释放PTX和1MT。释放的PTX不仅可以通过干预细胞有丝分裂促进细胞凋亡，还可以启动免疫原性细胞死亡（ICD）以促进肿瘤浸润性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的募集和激活。与此同时，1MT可以抑制IDO活性以耗尽调节性T细胞，从而协同激活CTLs。PSMT NPs对三阴性乳腺癌显示出增强的抗肿瘤治疗效果和可忽略的系统毒性。
图1 制备PSMT纳米颗粒（a），及其通过PTX和1MT指导的重塑肿瘤免疫微环境对肿瘤进行自协同化学免疫治疗的示意图（b）
【文章要点】
PSMT NPs的制备与表征：如图1所示，单独的PSSP NPs倾向于相互聚集和粘附，而PSMT NPs呈现均匀和单分散形态。PSSP和1MT可通过疏水相互作用组装成具有良好稳定性的PSMT NPs。
图1 PSMT NPs的基本表征。
PSMT NPs的氧化还原响应药物释放：如图2所示，在模拟细胞内氧化还原微环境中，PSMT NPs可以释放出PTX和1MT，1MT的释放与PSSP的降解趋势一致。因此，PSSP中的二硫键提供了一个可控的基序来调节肿瘤微环境中PTX和1MT的释放。
图2 PSMT NPs在氧化还原触发下的药物释放。
PSMT NPs的细胞摄取和细胞毒性：如图3所示，PSMT NPs通过溶酶体途径被癌细胞摄取，具有与紫杉醇相当的肿瘤细胞毒性。PSMT NPs对癌细胞的细胞毒性高于正常细胞，证明了PSMT NPs具有部分选择性。
图3 PSMT NPs的细胞摄取和细胞毒性。
PSMT NPs的体外免疫激活：如图4所示，PSMT NPs释放的紫杉醇可以诱导强大的ICD，刺激DC成熟，提高细胞因子（TNF-α、IFN-γ和IL-6）的表达，同时1MT能够抑制IDO，进一步增强免疫应答。
图4 体外抗肿瘤免疫反应。
PSMT NPs的体内抗肿瘤疗效和生物安全性评价：如图5所示，我们建立了Balb/c小鼠皮下4T1肿瘤异种移植模型。然后，将肿瘤大小约为60 mm3的Balb/c小鼠随机分为PBS、1MT、Taxol、Taxol+1MT和PSMT NPs五组，分别以PTX/1MT等量剂量15/18 mg kg-1给予静脉注射。与对照组相比，PSMT NPs具有最强的肿瘤抑制能力。
图5 PSMT NPs在体内的抗肿瘤研究。
体内抗肿瘤免疫反应：如图6所示，PSMT NPs显著增加了免疫细胞的浸润和激活，增强体内抗肿瘤免疫应答，减少Tregs细胞和骨髓源抑制细胞（MDSCs）的浸润，有效地重塑了肿瘤免疫微环境。
图6 PSMT NPs体内抗肿瘤免疫反应。
【文章总结】
综上所述，研究人员设计了由紫杉醇前药和IDO抑制剂1MT组成的自载体纳米颗粒（PSMT NPs），用于协同化疗免疫治疗。通过PSSP和1MT的直接组装制备了PSMT NPs，具有较强的稳定性。PSMT NPs可通过内吞途径有效进入肿瘤细胞，并在内源性氧化还原微环境刺激下释放PTX和1MT。释放的PTX不仅促进肿瘤细胞凋亡，还能刺激ICD，进一步促进DC的成熟和CTLs的激活和募集。释放的1MT可以抑制IDO活性，耗尽Tregs和MDSCs，从而协同激活CTLs。化疗诱导ICD和IDO抑制免疫治疗可显著抑制4T1乳腺癌肿瘤的生长。这项工作提供了一种简便的方法来递送化疗和免疫调剂药物，以实现化疗增强的免疫治疗。
长春工业大学郑敏教授和中科院长春应化所谢志刚研究员、裴晴副研究员为该论文的共同通讯作者，长春工业大学李紫璇为本论文的第一作者。本研究受到国家自然科学基金、长春市科技发展计划项目和吉林省自然科学基金等项目资助。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202312500