慢性肾脏病（CKD）是各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍。CKD与肾衰竭、心血管并发症较高的发生风险有关，且严重损害患者的生活质量。以往研究证明，SGLT2 抑制剂和内皮素受体拮抗剂（ERA）可有效降低白蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）的下降。
Zibotentan 是一种高效的、具有口服活性的、特异性的内皮素A (ETA)受体拮抗剂，而SGLT2抑制剂达格列净同样具有保护肾功能的作用。发表在LANCET杂志的一项研究，评估了Zibotentan联合达格列净在降低白蛋白尿的疗效和安全性。
ZENITH-CKD 是一项多中心、随机、双盲、2b期对照临床试验，在全球18个国家的 170个临床实践地点进行。患者纳入标准为估计肾小球滤过率[eGFR]≥20 mL/min/1.73 m2，且尿白蛋白/肌酐比值[UACR]为150~5000 mg/g；当前或既往（入组前1个月内）未接受过SGLT2抑制剂治疗；在筛选前接受稳定剂量的ACE抑制剂或ARB治疗至少4周。同时，研究人员将患者以2：1：2的比例随机分配接受为期12周的zibotentan 1.5 mg+达格列净、zibotentan 0.25 mg+达格列净、达格列净+安慰剂治疗。主要结局为，与基线相比，治疗12周后UACR的变化。
结果显示，2021年4月28日至2023年1月17日期间，共纳入1492名参与者进行了资格评估。在主要分析中，随机分配了449名（30%）参与者，共有447例（99.6%）参与者接受了治疗，平均年龄 62.8 岁，138 名为女性，309名为男性，305名为白人，平均eGFR为46.7 mL/min/1.73 m2；中位UACR为565.5 mg/g。
结果显示，接受zibotentan 1.5 mg+达格列净有179 名参与者，zibotentan 0.25 mg+达格列净有91名参与者，达格列净+安慰剂有177名参与者。在整个治疗期间，与达格列净+安慰剂相比，zibotentan1.5mg+达格列净和zibotentan 0.25 mg+达格列净均可降低UACR。
第12周时，与达格列净+安慰剂相比，zibotentan 1.5 mg+达格列净的UACR差异为-33.7%（90% CI为-42-5至-23-5；p<0-0001），zibotentan 0.25mg+达格列净的UACR差异为-27.0%（90% CI为-38.4至-13.6；p=0-0022）。在zibotentan 1.5 mg+达格列净组的 179 名参与者中，有 33 名（18%）参与者观察到液体潴留事件；在zibotentan 0.25mg+达格列净组中，有 8 位（9%）观察到液体潴留事件；在达格列净+安慰剂组中，有 14 名（8%）观察到液体潴留事件。
总之，zibotentan联合达格列净可降低白蛋白尿，且耐受性和安全性均可接受，有望成为慢性肾病患者的一种全新治疗选择。
原始出处
Heerspink HJL, Kiyosue A, Wheeler DC, Lin M, Wijkmark E, Carlson G, Mercier AK, Åstrand M, Ueckert S, Greasley PJ, Ambery P. Zibotentan in combination with dapagliflozin compared with dapagliflozin in patients with chronic kidney disease (ZENITH-CKD): a multicentre, randomised, active-controlled, phase 2b, clinical trial. Lancet. 2023 Nov 25;402(10416):2004-2017. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02230-4. Epub 2023 Nov 3. PMID: 37931629.