结直肠癌（CRC）是全球排名第三的常见致命癌症。Farnesoid X 受体（FXR）是胆汁酸稳态的调节因子，其表达与 CRC 的发病率呈负相关。最近的研究还显示了特定的饮食因素和失衡的Wnt信号可能影响胆汁酸以及肠道FXR，从而促进CRC进展。然而，FXR抑制Wnt信号传导的确切机制仍不清楚。

美国威斯康辛大学麦迪逊分校的Ting Fu教授团队在本刊发表了题为“FXR suppresses colorectal cancer by inhibiting the Wnt/β-catenin pathway via activation of TLE3”的研究快讯，揭示了结直肠癌的潜在治疗途径。

1.FXR和TLE3表达及其在CRC中的相关性

转导蛋白样增强子蛋白3（TLE3）的表达水平在正常组织中较高，但在CRC中表达下调（图1A、B）。基因富集分析（GSEA）显示TLE3的表达与腺瘤形成密切相关（图1C）。

FXR的表达在肿瘤中同样显著下降（图1D）。FXR和TLE3在晚期肿瘤中表达较低。在正常结直肠组织中FXR的表达和TLE3的表达正相关（图1E）。FXR表达较高的CRC患者在所有阶段的生存率都更好，而TLE3较高的患者仅在早期阶段显示出更好的生存率。这些数据表明FXR和TLE3的表达在正常结直肠组织中具有正相关性，其失调可能导致腺瘤形成。

图1. FXR通过激活TLE3抑制Wnt/b-catenin信号通路。

2.FXR在调节TLE3表达中的作用

与野生型小鼠相比，FXR KO小鼠中Tle3 mRNA水平降低（图1G），FXR激动剂显著升高Tle3表达。染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）结果显示在TLE3基因启动子上有FXR结合基序（图1I、K），暗示了FXR对TLE3的直接调节。

3.TLE3在肿瘤发生和Wnt信号传导中的功能

研究显示，敲低TLE3增加HCT116细胞活力、迁移和侵袭能力（图1M、N）。此外，TLE3抑制激活Wnt信号通路中至关重要的转录因子（图1O–Q）。

总之， 这项研究强调了TLE3在CRC发生发展中的抑制作用。此外，研究表明FXR通过调节TLE3，起到抑制肿瘤的作用。对于Wnt驱动的CRC，刺激FXR活性的疗法可能为创新的治疗方法铺平道路。这一发现为全球无数的患者带来了希望，预示着未来更有效的CRC治疗的可能性。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222002513

引用这篇文章：

Dong X, Cai C, Fu T. FXR suppresses colorectal cancer by inhibiting the Wnt/β-catenin pathway via activation of TLE3. Genes Dis. 2023;10(3):719-722.