定义
多发性内分泌肿瘤1型（Multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）是一种由MEN1基因胚系突变引起的常染色体显性遗传病，可导致多灶性的肿瘤性内分泌病变，包括甲状旁腺、胰腺内分泌部、十二指肠、垂体前叶；少数情况下还可累及胃、肾上腺皮质、胸腺和肺；此外还可累及皮肤、中枢神经系统和软组织等非内分泌器官。
发病机制
MEN1基因位于11q13，编码一种称为“Menin”的蛋白质。Menin蛋白对细胞核内的基因表达和细胞分裂周期的调节具有重要作用。MEN1患者的MEN1基因突变导致Menin蛋白的合成减少或缺失，从而引发多种内分泌肿瘤的发生。
诊断标准
1.临床：患者伴≥2个MEN1相关肿瘤；
2.家系：患者伴有1个MEN1相关肿瘤且为MEN1患者的一级亲属；
3.基因：存在MEN1基因突变但无MEN1临床或生化表现。
（三个标准中满足一个即可诊断为MEN1）
MEN1的典型内分泌病变
一、原发性甲状旁腺功能亢进
1.原发性甲状旁腺功能亢进为MEN1最常见并最早出现的症状，大约90%-95%患者中发生甲状旁腺累及；
2.诊断为MEN1的年龄比散发性甲状旁腺功能亢进的年龄更小，在具有原发甲旁亢的＜40岁的个体中，MEN1的发生率大约在5%-13%；
3.MEN1相关甲状旁腺功能亢进症中不存在性别差异；
4.MEN1患者的血清钙和甲状旁腺激素水平往往低于散发性患者，然而在MEN1相关甲状旁腺功能亢进症患者中，骨矿物质密降低度更严重；
5.MEN1相关的主要为多个甲状旁腺增生，而散发性主要由于累及单个腺体的腺瘤引起。
图1：多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。原发性甲状旁腺功能亢进通常累及多个甲状旁腺
图2：多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。MEN1 相关甲状旁腺增生周围甲状旁腺组织缺乏特征性的萎缩性边缘
图3：甲状旁腺腺瘤。界限清楚，有包膜，包膜外可见少量受压迫的正常甲状旁腺组织（红色箭头所示）
二、十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤
1.55%-70%的MEN1患者存在临床十二指肠胰腺NETs；
2.病变通常较小（＜2cm），且常为多发；可以伴激素综合征（胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、生长抑素或血管活性肠肽），也可无功能；
3.由于其恶性潜能，此类疾病是MEN1的主要死亡原因；
4.约1/4的胃泌素瘤发生在MEN1患者中，这证明了在每个Zollinger-Ellison综合征患者中进行MEN1基因筛查的合理性。
图4 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。MEN1患者胰腺受累的典型表现是弥漫性微腺瘤病（＜0.5cm）伴有一个或多个宏肿瘤，大多数无功能
图5 胰腺微腺瘤（左），正常胰岛（右）。微腺瘤通常＞0.5mm，增生的胰岛通常小于0.5mm；微腺瘤常有薄层的纤维包膜，多肽细胞类型的比例和分布不同于正常胰岛，通常为A细胞和PP细胞明显增多，而B细胞缺乏或显著减少
图6 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。MEN1相关胃泌素瘤通常较小，多发，多位于十二指肠
图7 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。典型的MEN1相关胃泌素瘤位于十二指肠上部的黏膜和黏膜下层
三、垂体腺瘤
1.约40%的MEN1患者有垂体腺瘤，与散发患者相比更年轻；
2.MEN1垂体腺瘤在女性中的发生频率高于男性；
3.泌乳素细胞瘤最常见，其次是非功能腺瘤（15%）、生长激素细胞腺瘤（9%）、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（8%）和促甲状腺激素细胞腺瘤。
图8 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。MEN1相关垂体腺瘤较散发病例更大，85%为宏腺瘤（＞1cm）
图9 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。MEN1相关垂体腺瘤常为多发性且分泌多种激素，泌乳素和生长激素最为常见；较散发腺瘤显示出更多的S-100阳性的滤泡星形细胞；更具有侵袭性以及较高的Ki67增值指数
MEN1的其他病变
一、肾上腺病变
1.见于20%-45%的MEN1患者，包括增生和肿瘤性病变，肾上腺皮质癌罕见；
2.肿瘤常为双侧性、直径≤3cm，非功能性。
图10 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。肾上腺皮质腺瘤（左）；肾上腺皮质结节状增生（右）
二、皮肤病变
1.皮肤病变出现在40%-80%的MEN1患者，胶原瘤和面部血管纤维瘤最常见；
2.仔细观察内分泌肿瘤患者的面部损害能够有利于MEN1的早期诊断。
图11 多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）。MEN1相关患者面部血管纤维瘤
治疗和预后
一、治疗原则：
每种类型的MEN1相关内分泌肿瘤的治疗通常与散发相应肿瘤相似。
二、预后：
MEN1相关肿瘤的治疗结果不如散发患者成功。
①MEN1相关肿瘤通常为多发性，因此很难通过手术成功治愈；
②隐匿性转移疾病在MEN1相关内分泌肿瘤中更为常见，比如高达50%的MEN1相关胰岛素瘤患者存在转移，而散发性胰岛素瘤只有10%；
③MEN1相关肿瘤可能更大、更具有侵袭性且对治疗更具有耐药性，例如MEN1相关的垂体腺瘤。
鉴别诊断
一、多发性内分泌肿瘤4型（MEN4）
定义：
MEN4 是一种常染色体显性遗传的肿瘤综合征，由CDKN1B基因胚系突变导致，表型类似于多发性神经内分泌肿瘤1型，典型病变是神经内分泌肿瘤，特别是甲状旁腺腺体、垂体和胰腺的肿瘤，又称为多发性内分泌肿瘤1型样综合征，但MEN1基因遗传检测阴性。
诊断标准：
显示MEN1特征、但没有MEN1突变的患者，应该进行CDKN1B基因突变检测。
二、家族性孤立性甲状旁腺功能亢进（FIHP）
定义：
FIHP是一种罕见的遗传异质性临床疾病实体，占所有甲状旁腺功能亢进症病例的1%，其定义为两名或两名以上的家庭成员出现甲状旁腺功能亢进，排除其他综合征疾病。
临床表现：
与MEN1相关的甲状旁腺功能亢进相似，但严重的高钙血症发生率高于MEN1相关的甲状旁腺功能亢进。
分子遗传学：
可能是由MEN1以外基因突变引起的，如CDC73中的杂合种系突变、CASR的杂合失活突变和GCM2转录因子的种系激活突变。
参考文献及书籍
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