上皮样血管内皮瘤(EHE)是一种罕见的血管肿瘤，每年发病率低于百万分之一，多发生在女性，常见原发部位为肺和肝，EHE的预后较差，患者生存期从几个月到20多年不等，预后不良的因素包括男性、有转移、肿瘤进展、胸膜受累、疼痛、贫血等，EHE的发生与染色体易位有关，导致TAZ-CAMTA1融合蛋白表达，激活MAPK通路，驱动肿瘤发生发展，MEK抑制剂曲美替尼在EHE小鼠模型中显示出抗肿瘤活性，为其用于EHE的临床治疗提供了理论依据，目前尚无针对EHE的标准化疗方案，少数临床试验评价了贝伐珠单抗、索拉菲尼等药物治疗EHE，但疗效有限，基于以上背景，研究者开展了曲美替尼治疗EHE的临床试验，旨在评估其在EHE治疗中的活性。

方法

该试验是一项多中心、开放标签的II期临床试验，研究了曲美替尼在16个机构的42例局部晚期或转移性上皮样血管内皮瘤患者中的治疗效果，患者每日口服2mg曲美替尼，每个治疗周期为28天，允许进行两次剂量降低以管理药物相关的不良反应，安全评估每两周进行一次，持续4周，之后每4周进行一次，通过使用RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，主要终点为确认含有TAZ-CAMTA1融合的患者中的客观反应率。

研究结果

该研究共有44名患者注册，42名患者开始接受曲美替尼治疗，在27名患者中检测到了TAZ-CAMTA1融合，在含有TAZ-CAMTA1融合的患者中，客观反应率为3.7%，中位无进展生存期为10.4个月，2年生存率为33.3%，使用阿片类药物的患者在曲美替尼治疗4周后疼痛强度和干扰评分显著改善，在不含TAZ-CAMTA1融合的患者中，客观反应率为20%，中位无进展生存期为8.25个月，全部患者的客观反应率为9.5%，中位无进展生存期为8.3个月，2年生存率为41.1%。

安全性

曲美替尼的常见不良反应包括皮疹（20例）、疲劳、恶心呕吐、腹泻便秘、脱发和水肿，严重不良反应包括呼吸困难（3例）、胸膜积液（3例）和呼吸衰竭（4例），1例可能与曲美替尼相关的严重不良事件为ARDS/肺炎，大多数患者需要降低曲美替尼剂量以管理药物相关的不良反应，其中21例剂量降至1.5mg/日，11例降至1mg/日，曲美替尼的安全性特点与黑色素瘤患者相似。

结论

曲美替尼对局部晚期或转移性上皮样血管内皮瘤患者有一定的姑息治疗效果，可以减轻与疾病相关的疼痛，并延长肿瘤无进展生存期，然而，临床试验未达到预期目标，即客观反应率至少达到20%，实际仅为3.7%，曲美替尼治疗可能存在潜在的严重不良反应，如肺炎和心脏毒性，需要谨慎评估风险。在未来，需要进一步研究曲美替尼与其他药物的联合治疗，以探索其最佳的治疗策略，总体而言，曲美替尼可能为上皮样血管内皮瘤患者提供姑息治疗效果，但需要进一步研究以评估其临床获益。

原始出处

Schuetze SM, Ballman KV, Heise R, Ganjoo KN, Davis EJ, George S, Burgess MA, Choy E, Shepard DR, Tinoco G, Hirbe A, Kelly CM, Attia S, Deshpande HA, Schwartz GK, Siontis BL, Riedel RF, von Mehren M, Kozlowski E, Chen HX, Astbury C, Rubin BP. A Single Arm Phase 2 Trial of Trametinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Epithelioid Hemangioendothelioma. Clin Cancer Res. 2024 Mar 6. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3817. Epub ahead of print. PMID: 38446990.