虽然RNA疗法在对抗胰腺导管腺癌（PDAC）方面具有一定的前景，但由于载体的递送效率不足以及单个siRNA的先天治疗效力不足，对此类癌症的治疗效果十分有限，也阻碍了此类疗法更广泛的应用。

在本研究中，中国医学科学院北京协和医学院Xinming Zhao等人报道了可携带高载荷量siKras和siTP53的双特异性类外泌体脂质纳米颗粒（EM-LNPs），它可以有效地克服屏障以实现细胞质富集，并实现PDAC肿瘤的协同治疗。EM-LNPs继承了-LNPs的特征以及具有外部CD47蛋白，膜插入整合素α6β4和连接蛋白43的外泌体的蛋白质特征。载有siRNA的EM-LNPs可以有效地逃避循环中的宿主免疫清除，大量积累和穿透致密肿瘤，并在渗入细胞质后同时靶向PDAC细胞的EGFR/VEGF。细胞内富集的siKras和siTP53对PDAC细胞具有协同治疗作用，可抑制异种移植PDAC肿瘤，显著减少肺转移，并在低注射剂量下大大延长小鼠存活时间。这些结果探索了一种将多基因递送至致密PDAC肿瘤以进行协同治疗的方法。相关工作以“Bispecific, Exosome-Mimetic Lipid Nanoparticles Facilitate Dual siRNAs for Synergistic Therapy against Pancreatic Cancer”为题发表在Advanced Functional Materials。

【文章要点】

针对多个PDAC突变的新RNAi疗法的需求目前尚未得到满足。研究显示，95%的PDAC肿瘤中存在KRAS的热点突变，KRAS是驱动PDAC起始、进展和转移的小GTP酶RAS超家族的成员。此外，突变TP53也在PDAC中非常常见，其可以使肿瘤抑制功能失活。有趣的是，突变型TP53已被发现与近70%的PDAC中的Kras突变共同发生，这可以相互作用并调节Kras活性，例如通过靶向突变型p53的剪接轴来减少Kras信号传导。因此，通过siRNA同时沉默突变型Kras和突变型TP53有望对PDAC取得更突出的治疗效果。为此，在本项研究中，作者提出了EM-LNP以同时高效包封siKrasG12D（siKras）和siTP53这两种siRNA。EM-LNP是通过将双靶向的典型可电离LNP与蛋白质（整联蛋白α6β4和连接蛋白43）插入的融合LNP整合而构建的，作者还进一步用CD47蛋白和双特异性蛋白Bi-50对该LNP进行功能化（图1）。

图1 负载siRNA的EM-LNPs

表面缀合的Bi-50可以以高特异性同时靶向PDAC细胞的EGFR/VEGF，然后在整合素和连接蛋白的帮助下将siRNA泄漏到细胞质中，从而逃避内体过程（图2）。细胞内siKras和siTP53在体外和体内对AsPC-1和PANC-1细胞具有协同治疗作用，其体外疗效增强高达20倍，体内疗效增加了3.5倍。此外，它们抑制了快速发展的PANC-1 PDAC肿瘤，减少了肺转移，并延长了动物的存活时间。该工作为多siRNA提供了一种高效的递送技术，并证明了siKras和siTP53的协同增强治疗效果，为难治性癌症提供了新的治疗策略。

图2 协同抗肿瘤治疗示意图

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202400485