2024 年 3 月 1 日，FDA批准埃万妥单抗（amivantamab-vmjw，Rybrevant）联合卡铂和培美曲塞用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。FDA同时常规批准了埃万妥单抗用于既往含铂化疗期间或之后出现疾病进展的、携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（此项批准既往获得过加速批准）。

▲FDA批准埃万妥单抗用于治疗携带EGFR ex20ins的非小细胞肺癌

获批依据

此次获批是基于一项随机、开放标签的多中心研究PAPILLON（NCT04538664）试验。

研究设计

PAPILLON是一项随机、开放标签、III期临床研究，评估埃万妥单抗（Amivantamab-vmjw）联合化疗与单独化疗在未经治疗的EGFR 20号外显子插入突变晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。符合入组条件的患者必须有组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC，并有记录确认为原发性EGFR 20号外显子插入激活突变；有可测量的病灶（基于RECIST v1.1标准）；ECOG体力评分为 0-1。PAPILLON试验纳入的 308 名患者中大多数是女性，超过一半是亚洲人，23% 有脑转移病史。中位随访时间为 14.9 个月。研究的主要终点是盲法独立审查中心评估的PFS。

▲研究设计

研究结果

2023年ESMO大会上公布的最新数据显示，与单独化疗相比，埃万妥单抗联合化疗可使患者中位PFS由 6.7 个月延长至 11.4 个月，并使患者疾病进展或死亡风险降低 60% 以上（HR：0.395，95%CI 0.30-0.53；P＜0.0001），ORR由 47% 提升至 73%。

▲主要研究终点PFS

此外，值得一提的是，根据PAPILLON研究中PFS2数据提示，埃万妥单抗联合化疗的中位PFS2无法估计（NE），相比单纯化疗可降低患者 50% 以上的二次疾病进展或死亡风险（HR：0.493，95%CI 0.32-0.76；P＜0.001）。化疗组有 66% 的患者在疾病进展后接受了二线埃万妥单抗单药治疗，中期OS数据分析（成熟度33%）显示，埃万妥单抗联合化疗组相对于单纯化疗组仍有OS获益的趋势（HR=0.675，95%CI 0.42-1.09；P=0.106），提示埃万妥单抗联合化疗可为EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的一线治疗带来综合临床获益。

▲PFS2

▲OS

相关背景

EGFR ex20ins和非小细胞肺癌

肺癌是全球最常见的癌症之一，也是死亡率最高的癌症之一。肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌，NSCLC约占 85%。许多患者为腺癌或鳞状细胞癌，其中腺癌比鳞状细胞癌具有更多的致癌驱动突变。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，表皮生长因子受体（EGFR）突变是具有代表性的致癌驱动突变。约 12% 的EGFR突变患者携带 20号外显子插入突变（ex20ins），这是EGFR突变NSCLC中第三常见的突变。在携带ex20ins突变的患者中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）效果较差，因此难以治疗。EGFR突变会诱导三磷酸腺苷（ATP）结合位点和C螺旋口袋的空间位阻，导致EGFR激活。然而，ex20ins突变的TKI药物结合活性与21号外显子突变和19号外显子缺失（19del）不同，给治疗带来了许多困难。

埃万妥单抗（amivantamab-vmjw，Rybrevant）

埃万妥单抗是由强生开发的一款靶向EGFR和c-MET的双特异性药物，具有多重抗癌作用机制，其不仅能够抑制EGFR和c-Met以及其下游通路表达，还可将肿瘤细胞阻碍在G1期并诱导细胞凋亡。早在 2021 年 5 月，埃万妥单抗获得美国FDA加速批准上市，用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、携带EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者（此次获批FDA常规批准了这项适应证）。

▲FDA加速批准埃万妥单抗用于转移性非小细胞肺癌

此外，根据CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）官网公示，埃万妥单抗已有两项适应证在华申报上市，分别为：①用于治疗含铂化疗期间或之后出现疾病进展的、携带EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者（2023 年 10 月）；②适应证可能为接受奥希替尼联合化疗治疗期间或之后出现疾病进展的、携带EGFR突变NSCLC患者（2023 年 12 月）。

▲埃万妥单抗在华申报上市情况

目前，NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2024 v2版中，针对携带EGFR ex20ins的非小细胞肺癌（非鳞癌）患者，一线治疗首推埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞（1类证据）。

▲摘自2024 v2版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南

参考文献：

[1]FDA官网.https://www.fda.gov/

[2]FDA Approves Frontline Amivantamab Plus Chemo for EGFR Exon 20 Insertion+ NSCLC.https://www.onclive.com/view/fda-approves-amivantamab-plus-chemo-for-egfr-exon-20-insertion-nsclc

[3]2023ESMO会议摘要.

[4]CDE官网.https://www.cde.org.cn/

[5]2024 v2版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南.